Etude WO29519 : étude randomisée, en double aveugle, de phase 3, comparant l’association de la cytarabine avec de l’idasanutlin (antagoniste du MDM2) ou avec un placebo chez des patients ayant une leu...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF3162

Etude WO29519 : étude randomisée, en double aveugle, de phase 3, comparant l’association de la cytarabine avec de l’idasanutlin (antagoniste du MDM2) ou avec un placebo chez des patients ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) réfractaire ou en rechute.

Woman and Man | 18 years and more

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La leucémie aigüe myéloïde (LAM) est un cancer qui prend naissance dans les cellules souches du sang. Ces cellules initialement normales se développent anormalement pour devenir des cellules immatures. Ces cellules immatures prennent la place des cellules sanguines normales les empêchant d’accomplir leur rôle. Le traitement standard consiste en l’administration de médicaments anticancéreux en 2 phases : une phase d’induction et une phase de consolidation. La protéine p53 joue un rôle important dans le cancer, il s’agit d’un suppresseur de tumeur. Dans la plupart des cancers, cette protéine p53 est mutée et les tumeurs ne peuvent donc plus être supprimées. Le MDm2 régule positivement cette protéine p53. L’idasanutlin est un médicament expérimental qui empêcherait l’interaction de ces deux protéines. L’objectif de cette étude est de comparer l’association de cytarabine (un médicament anticancéreux) avec l’idasanutlin ou avec un placebo en vue d’améliorer la survie globale des patients ayant une LAM réfractaire au traitement ou en rechute. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront une cure d’induction à base d’idasanutlin par voie orale 2 fois par jour et de cytarabine en perfusion intraveineuse (IV) de 1 à 3h pendant 5 jours suivis de 23 jours de repos. En cas d’efficacité, les patients pourront continuer de recevoir au maximum 2 autres cures de consolidation. Lors de la phase de consolidation, l’idasanutlin sera administré 1 fois par jour. - Les patients du deuxième groupe recevront une cure d’induction à base d’un placebo par voie orale 2 fois par jour et de cytarabine en perfusion IV de 1 à 3h pendant 5 jours suivis de 23 jours de repos. En cas d’efficacité, les patients pourront continuer de recevoir au maximum 2 autres cures de consolidation. Une analyse intermédiaire sera effectuée puis une analyse principale un peu plus tard. Un électrocardiogramme sera effectué le 1er jour de la 1ère, 2ème et 3ème cure avant administration du traitement, à la fin de la perfusion de cytarabine, 6h et 24h après administration, le 5ème jour de la 1ère cure et en visite de fin de traitement. Un prélèvement de moelle osseuse sera effectué à l’inclusion, à la fin du traitement de la 1ère cure, en cas de récupération incomplète à 1 mois et 1 mois et demi, à la visite de fin de traitement ou lors de la rechute (qu’après la 1ère cure) et avant transplantation de cellules souches si elle doit avoir lieu. Des prélèvements sanguins seront effectués le 1er et 2ème jour de la 1ère cure, puis chaque semaine. Les patients répondront à des questionnaires.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée en double aveugle et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent une cure d’induction à base d’idasanutlin PO 2 fois par jour et de cytarabine en perfusion IV de 1 à 3h pendant 5 jours suivis de 23 jours de repos. Les patients répondeurs peuvent continuer de recevoir au maximum 2 autres cures de consolidation. Lors de la phase de consolidation, l’idasanutlin est administré 1 fois par jour. - Bras B : les patients reçoivent une cure d’induction à base d’un placebo PO 2 fois par jour et de cytarabine en perfusion IV de 1 à 3h pendant 5 jours suivis de 23 jours de repos. Les patients répondeurs peuvent continuer de recevoir au maximum 2 autres cures de consolidation. Une analyse intermédiaire est effectuée lorsque 120 patients avec TP53 WT ont été inclus et évalués quant à la réponse puis une analyse principale est effectuée plus tard. Un ECG est effectué à J1 de la 1ère, 2ème et 3ème cure avant administration du traitement, à la fin de la perfusion de cytarabine, 6h et 24h après administration, à J5 de la 1ère cure et en visite de fin de traitement. Un prélèvement de moelle osseuse est effectué à l’inclusion, à la fin du traitement de la 1ère cure, en cas de récupération incomplète à 1 mois et 1 mois et demi, à la visite de fin de traitement ou lors de la rechute (qu’après la 1ère cure) et en pré-TCSH. Des prélèvements sanguins sont effectués à J1, J2 de la 1ère cure, puis chaque semaine. Les patients répondent à des questionnaires.;


Primary objective

Comparer la survie globale (SG) dans la population possédant la protéine sauvage p53.;


Secondary objective

Comparer la survie globale (SG) dans la population totale. Dans la population totale et la population possédant TP53 de type sauvage (TP53 WT). Comparer les proportions de rémission complète (RC) et de rémission complète avec récupération incomplète des plaquettes (RCp) entre les bras de traitement. Comparer les proportions de rémissions globales (RC, RCp, rémission complète avec récupération incomplète de la formule sanguine [RCi]) entre les bras de traitement. Comparer la survie sans événement (SSE) et la survie sans leucémie (SSL) entre les bras de traitement. Comparer les proportions de transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) allogénique, après une réponse, entre les bras de traitement. Evaluer la tolérance de l’idasanutlin associé à la cytarabine et celle de la cytarabine associée au placebo. Caractériser la pharmacocinétique (PK) de l’idasanutlin et de la cytarabine. Comparer les différences de symptômes liés à la maladie et au traitement et la qualité de vie liée à la santé, entre les bras de traitement. Explorer la maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang et la moelle osseuse après traitement par l’idasanutlin associé à la cytarabine et celle de la cytarabine associée au placebo. Evaluer les biomarqueurs potentiels de réponse (signature génétique) et l'expression de la protéine MDm2 dans les blastes.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Leucémie aiguë myéloïde (LAM) réfractaire ou en 1ère/2ème rechute documentée ou confirmée (OMS) à l’exception d’une leucémie promyélocytaire.
  • Possible patient candidat à une TCSH.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS sauf en présence d’une hémolyse, d’un syndrome de Gilbert ou d’une infiltration, du foie par les cellules leucémiques, transaminases ≤ 3 x LNS ou ≤ 5 x LNS si le foie est infiltré par les cellules leucémiques.
  • Fonction rénale : créatinine = N ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Abstinence (absence de tout rapport hétérosexuel) ou 2 méthodes de contraception efficaces pour les femmes en âge de procréer (non ménopausée, c’est-à-dire ≥ 12 mois d’aménorrhée sans autre cause identifiée que la ménopause, ou n’ayant pas subi de stérilisation chirurgicale pour les femmes, non stériles de manière définitive par orchidectomie bilatérale pour les hommes) pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de traitement à l’étude, don de sperme interdit.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Age 1 an.
  • LAM avec des anomalies associées aux myelodysplasies ou LAM développée à la suite d'une maladie hématologique précédente, dont : syndrome myélodysplasique, maladie myéloproliférative (leucémie myélo-monocytaire chronique, polyglobulie vraie, myélofibrose primitive, thrombocytémie essentielle) et anémie aplasique.
  • LAM secondaire à une chimiothérapie précédente, sans rapport avec une leucémie.
  • Rechute dans les 3 mois après un traitement à base de cytarabine pour la LAM.
  • Autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la sélection pour l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ du col utérin, d'un cancer de la peau (non-mélanome) ou d'un cancer de l'utérus de stade I, traités de manière appropriée.
  • Leucémie active au niveau du système nerveux central.
  • Présence d'une maladie sévère et/ou incontrôlée ou d'autres conditions pouvant affecter la participation à l'étude, telles que : angor instable, arythmie symptomatique ou incontrôlée (sauf une fibrillation auriculaire isolée stable), hypertension incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • (classe III ou IV NYHA), infarctus du myocarde ≤6 mois avant le premier traitement de l'étude, accident vasculaire cérébral ≤ 6 mois avant le début du traitement à l'étude, infection/ trouble (aiguë ou chronique) active ou incontrôlée susceptible d'empêcher l'évaluation du patient ou de l'empêcher de participer jusqu’à la fin de l'étude, troubles convulsifs instables, maladie non maligne incontrôlée ou dont le contrôle risque
  • d'être gêné par le traitement à l'étude, par exemple diabète sévère non contrôlé par un traitement médical.
  • Infection fongique avec atteinte viscérale avec
  • Cirrhose hépatique cliniquement significative (classes B et C de Child-Pugh).
  • Présence d'anomalies cliniquement significatives de l'ionogramme, ex. hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et hypermagnésémie de grade > 1 (NCI CTCAE
  • v4.03). Un traitement correcteur de ces déséquilibres électrolytiques afin de répondre aux critères de sélection est autorisé dans la période de sélection.
  • Hypersensibilité aux produits de sang ou refus du patient d’une transfusion sanguine.
  • Toxicités aiguës résultant d'un précédent traitement anti leucémique et qui ne sont pas retombées à un grade ≤2 (NCI CTCAE v4.03).
  • Antécédents de réaction allergique de grade ≥ 2 liée à la cytarabine ou aux composants du produit formulé.
  • > 2 chimiothérapies d’induction précédentes dont l’une doit avoir comporté la cytarabine avec une anthracycline (ou une anthracènedione).
  • TCSH allogénique dans les 3 mois précédant la randomisation. La TCSH doit avoir été pratiquée pendant une rémission et non comme un traitement de rattrapage (les patients qui ont reçu une TCSH autologue comme consolidation en RC1 sont éligibles).
  • Traitement immunosuppresseur pour une réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) dans les 2 semaines précédant le début de l'étude.
  • Traitement antérieur par un antagoniste de MDM2.
  • Traitement en cours avec les médicaments qui sont connus pour prolonger l'intervalle QT.
  • Administration d'un autre médicament expérimental ou sur le marché ou un traitement à visée curative de leur cancer dans les 30 jours (ou 5 demi-vies) précédant la première prise du traitement à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée (HU) chez les patients qui doivent continuer de prendre ce produit pour maintenir un nombre de leucocytes ≤ 5 x 109/L. L'HU doit être arrêtée au moins 24 heures avant le début des traitements à l'étude.
  • Administration prévue d'inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP2C8, de substrats du CYP2C8 ou de l'OATP1B1/3, ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 pendant l'étude. Ces produits doivent être arrêtés 7 à 14 jours avant le début du traitement à l'étude.
  • Anticoagulants/anti-agrégants plaquettaires par voie orale ou parentérale (warfarine, traitement chronique par aspirine [>325 mg/jour], clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban ou traitement anticoagulant préventif par voie sous-cutanée) sauf si arrêtés 7 jours (ou 5 demi-vies) avant le début du traitement à l'étude.
  • Patient dans l’incapacité de comprendre le protocole ou de se conformer aux contraintes du protocole, y compris les mesures des résultats rapportés par les patients.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive (inclusion autorisée si l’ADN du VHB est indétectable, à condition que les patients acceptent de subir un test ADN tous les mois).
  • Sérologie VHC positive (inclusion autorisée si l’ARN du VHC est indétectable par PCR).
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.