Extrait

L’objectif de cet essai est d’étudier la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire du tremelimumab en association avec le gefitinib, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules avec une mutation EGFR. Les patients recevront des perfusions de tremelimumab, tous les mois pendant six mois, puis tous les trois mois, associées à des comprimés de gefitinib, une fois par jour. Ces traitements seront répétés jusqu’à la rechute ou intolérance. Plusieurs doses de tremelimumab seront testées pour définir la dose la plus adaptée. Les patients seront suivis régulièrement au cours de cette étude. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques, des analyses biologiques, des électrocardiogrammes et des scanners. Après la fin du traitement, les patients seront suivis tous les deux mois. Des échantillons de sang seront également réalisés durant cet essai. Les patients pourront participer à une étude exploratoire de recherche de biomarqueurs. Des prélèvements de sang et de tumeur pourront alors être réalisés dans ce cadre.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 1, non-randomisé et multicentrique. Les patients reçoivent du tremelimumab IV selon un schéma d’escalade de dose, toutes les 4 semaines pendant 6 mois, puis tous les 3 mois, associé à du gefitinib PO une fois par jour. Ces traitements sont répétés jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou initiation d’un traitement anticancéreux alternatif. Les patients sont suivis régulièrement au cours de cette étude. Ces visites de suivi comprennent notamment des examens cliniques, des analyses biologiques, des ECGs et des tomodensitométries. Après la fin du traitement, les patients sont suivis tous les 2 mois. Des échantillons de sang sont également réalisés durant cet essai. Les patients peuvent participer à une étude exploratoire de recherche de biomarqueurs. Des prélèvements sanguins et des biopsies peuvent alors être réalisés dans ce cadre.;

Objectif principal

Déterminer l’innocuité et la tolérance du tremelimumab en association avec le gefitinib oral et déterminer la dose recommandée à administrer pour les essais de phase 2.;

Objectif secondaire

Obtenir une évaluation préliminaire de l’activité antitumorale de l’association gefitinib-tremelimumab, en évaluant la réponse tumorale (RECIST v1.1), le taux de contrôle de la maladie et la survie sans progression. Déterminer l’immunogénicité du tremelimumab en association avec le gefitinib. Décrire la pharmacocinétique du tremelimumab en association avec le gefitinib. Décrire la pharmacocinétique du gefitinib en association avec le tremelimumab.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une mutation activatrice de l’EGFR-TK connue pour être associée à une sensibilité aux EGFR TKi (par exemple : G719X, délétion de l’exon 19, L858R, L861Q).
• Maladie localement avancée de stade 3b pour laquelle un traitement local à visée curative n’est pas possible ou maladie métastatique (stade 4).
• Bénéfice clinique objectif obtenu antérieurement définit par une réponse partielle ou complète ou une maladie stable (≥ 4 mois) après l’initiation du traitement par EGFR TKI.
• Au moins une lésion, non précédemment irradiée et non choisie pour la biopsie pendant la période de screening, pouvant être mesurée avec précision à l’inclusion par TDM ou IRM, et adéquate pour des mesures répétées (≥ 10 mm dans le diamètre le plus long, excepté les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un petit axe >= 15 mm).
• Aucun traitement standard n’est jugé approprié. Une chimiothérapie préalable n'est pas obligatoire si le patient refuse un traitement par chimiothérapie, ou si, selon l'investigateur, il est acceptable de retarder le traitement par chimiothérapie. Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie de première ligne ou une chimiothérapie entre le traitement par EGFR TKI et l'inclusion dans l'étude mais ils doivent présenter une progression objective systémique.
• Période sans traitement d'au moins 14 jours pour les patients traités avec un EGFR TKI irréversible ou une chimiothérapie, ou d’au moins 5 jours pour les patients traités par erlotinib et d’au moins de 5 demi-vies pour les autres traitements. Aucun délai n'est nécessaire pour les patients traités avec gefitinib au moment de l'entrée dans l'étude.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (Cockcroft and Gault).
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Hypersensibilité sévère connue au gefitinib ou à l'un des excipients du produit à l’étude.
• Précédente toxicité sous EGFR TKI nécessitant l'arrêt de ce traitement pendant plus de 4 semaines, ou qui selon l’investigateur est difficile à gérer.
• Traitement antérieur par un anticorps monoclonal dirigé contre CTLA-4, PD1, ou PD-L1.
• Chirurgie ou radiothérapie antérieure datant de moins de 6 mois avant le début du traitement à l'étude ou radiothérapie palliative datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou pour laquelle une toxicité radiologique persiste.
• Radiothérapie pulmonaire nécessaire au moment de l'entrée dans l'étude ou dans un avenir proche.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, excepté si asymptomatiques, traitées et stables, et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie interstitielle induite par un médicament, de pneumopathie radique qui nécessite un traitement par stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• Fibrose pulmonaire idiopathique préexistante, mise en évidence par un scanner au moment de l’inclusion.
• Fonction pulmonaire insuffisante déterminée soit par un examen clinique ou une tension artérielle en oxygène (PaO2)
• Antécédent de maladie inflammatoire ou auto-immune chronique, telle que la maladie d’Addison, une sclérose en plaques, la maladie de Basedow, une thyroïdite de Hashimoto, une polyarthrite rhumatoïde ou une hypophysite, avec une maladie symptomatique dans les 3 dernières années avant l'entrée dans l’étude.
• Tout trouble médical grave non contrôlé ou une infection active qui porterait atteinte à la capacité du patient à recevoir un traitement expérimental, tel qu’une diarrhée fréquente.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement pertinente, telle qu’un infarctus du myocarde ou une autre maladie sévère des artères coronaires au cours des 6 derniers mois, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque manifeste ou une maladie cardiaque chronique non compensée de grade ≥ 2 (NYHA).
• Antécédent de sigmoïdite (une diverticulose est autorisée).
• Antécédent ou maladie inflammatoire de l'intestin (telle qu’une colite ou une maladie de Crohn), un syndrome du côlon irritable, une maladie coeliaque ou une autre affection gastro-intestinale chronique grave associée à la diarrhée.
• Antécédent de lupus érythémateux disséminé ou de maladie de Wegener.
• Antécédent de syndrome de sarcoïdose.
• Utilisation en cours de corticostéroïdes systémiques ou de traitement immunosuppresseur, ou toute condition médicale nécessitant l'utilisation chronique de corticostéroïdes. Les stéroïdes topiques ou inhalées sont autorisés.
• Vaccination avec un vaccin vivant atténué au cours du mois précédent le début du traitement à l'étude.
• Preuve de tout autre trouble cliniquement significatif ou résultat de laboratoire qui rendrait non souhaitable la participation du patient à l’étude.
• Antécédent d’autre tumeur maligne, excepté si aucun signe de maladie pendant au moins 2 ans et excepté un cancer non-invasif tel qu’un carcinome in situ correctement réséqué.
• Toute condition qui empêcherait la compréhension, le consentement ou la compliance au protocole.
• Toute participation à une autre étude clinique, excepté les études observationnelles.
• Participation ou traitement antérieur dans cette étude.
• Pour la recherche en génétique : transfusion de sang total non dépourvu de leucocytes au cours des 120 jours suivant la date de la collecte de l'échantillon génétique et antécédent de transplantation de moelle osseuse allogénique.
• Toute toxicité persistante associée à un traitement préalable > 1 (NCI CTCAE), excepté les toxicités qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité, telles que l'alopécie ou le vitiligo.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive ou hépatite A.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr