Extract

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. Les différents types de tumeurs étudiées dans ce protocole sont reconnus comme pouvant être induits par des virus comme le papillomavirus humain et le virus d’Epstein-Barr, qui sont capables d’activer la prolifération cellulaire, l’inhibition de la mort cellulaire programmée et l’inhibition des protéines suppressives de tumeurs. Ces virus sont responsables de 670 000 nouveaux cas de cancer par an dans le monde. Dans ces cancers, bien qu’une réponse immunitaire existe, cette dernière n’est pas efficace. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le nivolumab est une nouvelle immunothérapie anti-PD-1 qui bloque la tolérance du système immunitaire à la présence de cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du nivolumab chez des patients ayant des tumeurs solides avec un test viral positif ou non. Les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront 2 doses de nivolumab avant une chirurgie, puis ils seront suivis à intervalles réguliers tandis qu’ils reçevront le traitement standard. En cas de progression tumorale survenant dans l’année qui suit la dernière administration du traitement standard, les patients pourront recevoir à nouveau le nivolumab sur le même schéma que les patients du groupe métastatique. Les patients du deuxième groupe recevront du nivolumab toutes les 2 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Sous certaines conditions, le nivolumab pourrait être poursuivi malgré la progression de la maladie. Les patients du premier groupe auront des visites de suivi à 35 et 115 jours et à 8 et 12 mois après la fin du traitement standard. Les patients deuxième du groupe auront des visites de suivi à 35 et 115 jours après la fin du traitement avec du nivolumab. Tous les patients seront suivis tous les 3 mois lors de visites ou par téléphone pendant toute leur vie.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 cohortes : - Cohorte néoadjuvante : les patients reçoivent 2 doses de nivolumab en IV avant une chirurgie, puis ils sont suivis à intervalles réguliers tandis qu’ils reçoivent le traitement standard. En cas de progression tumorale survenant dans l’année qui suit la dernière administration du traitement standard, les patients peuvent recevoir à nouveau le nivolumab sur le même schéma que les patients de la cohorte métastatique. - Cohorte métastatique : les patients reçoivent du nivolumab en IV toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Sous certaines conditions d’éligibilité, le nivolumab pourra être poursuivi malgré la progression de la maladie. Les patients de la cohorte néoadjuvante ont des visites de suivi à 35 et 115 jours et à 8 et 12 mois après la fin du traitement standard. Les patients de la cohorte métastatique ont des visites de suivi à 35 et 115 jours après la fin du traitement avec du nivolumab. Tous les patients sont suivis tous les 3 mois lors de visites ou par téléphone pendant toute leur vie.;

Primary objective

Pour la cohorte néoadjuvante, déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance du nivolumab en régime néoadjuvant pour les cancers suivants : carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures positifs ou négatifs pour le papillomavirus humain, carcinomes à cellules de Merkel ou cancers gynécologiques (col de l’utérus, vagin, vulve). Pour la cohorte métastatique, évaluer le taux de réponse (déterminé par l’investigateur) chez les patients traités par du nivolumab en régime métastatique (ou récurrent) pour les cancers suivants : carcinomes nasopharyngés, cancers gastriques associés au virus d’Epstein-Barr, carcinomes à cellules de Merkel, cancers gynécologiques (col de l’utérus, vagin, vulve) ou carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures positifs pour le papillomavirus humain.;

Secondary objective

Pour la cohorte néoadjuvante, déterminer pour chaque type de tumeur l’impact du nivolumab (en % de variation par rapport au niveau initial) sur les cellules immunitaires et sur les biomarqueurs de l’activation et de l’inhibition des lymphocytes T effecteurs de l’immunité spécifique antivirale. Pour la cohorte métastatique ou récurrente, évaluer la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale chez les patients traités par du nivolumab. Pour la cohorte néoadjuvante, évaluer la survie sans progression pendant l’année qui suit l’administration de nivolumab. Pour la cohorte néoadjuvante, quantifier l’effet de 2 doses de nivolumab sur le volume tumoral (variation en % par rapport au niveau initial). Pour la cohorte néoadjuvante, déterminer les réponses pathologiques complètes obtenues chez les patients ayant un cancer des voies aérodigestives supérieures, un carcinome à cellules de Merkel résécable, un cancer gynécologique et ayant une résection chirurgicale après 2 doses de nivolumab. Pour la cohorte métastatique, évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du nivolumab. Pour la cohorte métastatique, quantifier les niveaux de virus d’Epstein-Barr avant et après le traitement chez des patients ayant un cancer gastrique ou un carcinome nasopharyngé positif au test du virus d’Epstein-Barr. Évaluer l’impact du traitement sur les réponses antivirales et antitumorales au niveau de la tumeur. Explorer les liens entre une sélection de biomarqueurs (sanguins ou tumoraux, incluant mais non limités à PD-L1) et les résultats de tolérance et d’efficacité. Étudier la pharmacodynamie du nivolumab dans le sang et au niveau tumoral. Étudier l’effet du nivolumab sur l’activité des lymphocytes T effecteurs de l’immunité spécifique antivirale. Explorer les liens entre le nombre de mutations tumorales et de néoantigènes et l’efficacité clinique. Déterminer si des lymphocytes T spécifiques des antigènes de la tumeur sont présents dans la périphérie. Évaluer l’état de santé général par des questionnaires EQ-5D et l’impact du cancer sur la qualité de vie par des questionnaires EORTC QLQ-C30. Caractériser la pharmacocinétique du nivolumab et explorer les liens entre la dose et la réponse. Caractériser l’immunogénicité du nivolumab.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans.
• Confirmation histologique des types de tumeurs suivants : i) carcinome à cellules de Merkel (le statut du polyomavirus à cellules de Merkel pourra être déterminé après l’inclusion). ii) Carcinome gastrique positif pour le virus d’Epstein-Barr (estomac ou jonction gastro-oesophagienne, y compris localisations commençant au niveau du bas oesophage), carcinome nasopharyngé positif pour le virus d’Epstein-Barr, carcinome épidermoïde gynécologique positif pour le papillomavirus humain (col de l’utérus, vagin ou vulve), carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures positif ou négatif pour le papillomavirus humain.
• Pour la cohorte néoadjuvante : i) carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures dont la résection est prévue (la maladie doit être nouvellement diagnostiquée, résécable, de nature confirmée par histologie ou cytologie (carcinome épidermoïde ou carcinome indifférencié de la cavité buccale, du pharynx ou du larynx). Une biopsie de la tumeur primaire ou du ganglion métastatique doit être disponible. Les patients doivent avoir un score TNM avec T ≥ 2 et N ≥ 2. ii) Cancer épidermoïde du col de l’utérus, de la vulve ou du vagin de stade ≥ 2 pour lequel est prévue une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chirurgie. iii) Carcinome à cellules de Merkel : une biopsie doit être réalisable avant le traitement. Maladie de stade IIA-IIIB ou de stade IV ou locorégionale récurrente considérée comme résécable selon les recommandations locales.
• Pour la cohorte métastatique : i) maladie métastatique progressive ou récurrente n’ayant pas reçu plus de 2 lignes de traitement systémiques dans ce régime. ii) Maladie mesurable par scanner ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST 1.1. iii) Pour les patients refusant les traitements conventionnels, éligibilité à discuter impérativement au cas par cas avec BMS. Documentation détaillée du refus de thérapies conventionnelles dans le dossier patient. iv) Cancers histologiquement confirmés : carcinome positif pour le virus d’Epstein-Barr de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne, carcinome épidermoïde positif pour le papillomavirus humain des voies aérodigestives supérieures (cavité buccale, pharynx, larynx) non éligible à une thérapie curative locale (chirurgie ou radiothérapie associée ou non à une chimiothérapie), cancer du col de l’utérus, de la vulve, du vagin positif pour le papillomavirus humain, carcinome à cellules de Merkel (même sans traitement antérieur), carcinome nasopharyngé positif pour le virus d’Epstein-Barr.
• Disposition à fournir le matériel tumoral requis pour les analyses de biomarqueurs (biopsie d’archive ou fraîche).
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 2 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Les patients n’ayant pas été randomisés lors d’une première phase de sélection pourront recommencer une sélection, à condition de signer un nouveau formulaire de consentement.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Test de grossesse sérique dans les 24h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 23 semaines après la fin du traitement de l’étude pour les femmes et 31 semaines pour les hommes.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Métastases cérébrales ou leptoméningées actives. Les patients porteurs de métastases cérébrales stabilisées seront éligibles en l’absence de signe de progression sur l’imagerie par résonance magnétique cérébrale de sélection et à condition que leurs métastases ne nécessitent pas de traitement par des corticoïdes systémiques (> 10mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Tumeur primaire ou métastase ganglionnaire fixée à la carotide, à la base du crâne ou aux vertèbres cervicales.
• Toute affection grave ou non contrôlée intercurrente qui pourrait rendre l’administration du traitement de l’étude dangereuse, empêcher le patient de recevoir les traitements de l’étude ou interférer dans l’interprétation des événements indésirables.
• Maladie auto-immune connue, active ou suspectée, à l’exception de : vitiligo, diabète de type I, hypothyroïdisme d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement ou affections à faible risque de récurrence.
• Autre cancer actif dans les 3 années précédant l’inclusion, à l’exception des cancers cutanés spinocellulaires ou basocellulaires, d’une tumeur superficielle de la vessie, d’un cancer gastrique, d’un cancer in situ du col de l’utérus, du sein ou de la prostate considérés comme traités ou résolus.
• Maladies nécessitant une corticothérapie systémique (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou une immunosuppression dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les stéroïdes topiques, inhalés ou administrés dans le cadre d’une hormonothérapie de remplacement sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Traitement antérieur par un vaccin antitumoral expérimental ou une thérapie ciblant spécifiquement les lymphocytes T ou la costimulation des lymphocytes T ou les voies de signalisation ou de contrôle correspondantes, par exemple : anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (y compris l’ipilimumab).
• Traitement anticancéreux dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent de réaction allergique au traitement de l’étude ou à l’un de ses composants.
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité à un anticorps monoclonal.
• Toute toxicité de grade > 1 résiduelle d’un traitement anticancéreux antérieur sauf une alopécie ou une fatigue. Les patients ayant des séquelles permanentes telles que des neuropathies dues à des traitements avec du platine pourront participer à l’étude.
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique antérieure.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr