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Le cancer colorectal métastatique est traité notamment par chirurgie associée à une chimiothérapie pour ralentir la croissance de la tumeur. Il a été démontré des bénéfices en termes de survie globale chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique traités par régorafénib, nouveau traitement oral anti tumoral. Pour pouvoir évaluer la réponse au traitement, il est nécessaire d’utiliser des critères objectifs et standardisés de la réponse tumorale (CRT), mais aucune uniformité d’utilisation de ces CRT n’existe. Identifier des critères appropriés de réponse optimiserait le traitement des patients. L’objectif de cette étude est d’évaluer la performance des critères CHOI et RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) régulièrement utilisés lors d’études cliniques, dans l’évaluation de l’activité du régorafénib chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique qui ont été traité antérieurement par les traitements disponibles. Un électrocardiogramme et un scanner seront pratiqués 2 semaines avant l’initiation du traitement. Le scanner sera répété le 1er jour de chaque cure et en fin de traitement pour évaluer la réponse tumorale. Un bilan Les patients recevront du régorafénib quotidiennement pendant 3 semaines suivies d’une semaine de pause. Cette cure de 4 semaines sera répétée jusqu’à progression de la maladie selon les critères CHOI et RECIST ou toxicités inacceptables. Les patients seront traités pour une durée approximative de 3 mois et seront suivis à 4 semaines après la dernière prise de traitement et tous les 2 mois selon les pratiques cliniques courantes.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Le régorafénib est administré selon les recommandations du résumé des caractéristiques du produit (RCP) dans les indications de l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Un bilan d’imagerie comprenant un ECG et un CT-scan sont effectués 2 semaines avant l’initiation du traitement. Le CT-scan est répété à J1 de chaque cure puis en fin de traitement pour évaluer la réponse tumorale. Un bilan biologique et biochimique est réalisé une semaine avant l’initiation au traitement. Les patients reçoivent du régorafénib quotidiennement pendant 3 semaines suivies d’une semaine de pause. Cette cure de 4 semaines est répétée jusqu’à progression selon les critères CHOI et RECIST, toxicités inacceptables ou décès du patient. Les patients sont traités pour une durée approximative de 3 mois puis sont suivis à 4 semaines après la dernière prise de traitement et tous les 2 mois jusqu’au décès.;

Primary objective

Evaluer le taux de réponse objective à 2 mois de traitement selon les critères CHOI.;

Secondary objective

Evaluer s’il existe une corrélation entre la distribution de la réponse tumorale selon les critères CHOI et selon les critères RECIST 1.1 à 1 et 2 mois de traitement. Evaluer la survie sans progression selon les critères RECIST 1.1 et CHOI. Evaluer la survie globale. Définir les valeurs seuil des paramètres du logiciel d’analyse de la texture (CTTA) à la baseline et les variations optimales de ces paramètres sur le scan effectué 1 mois après le début du traitement (comparé à la baseline) qui pourrait prédire la survie globale. Evaluer la tolérance du régorafénib. Evaluer le single polymorphisms (SNP) du VEFGR2, des autres VEFGRs et VEFGs pour identifier des biomarqueurs pronostiques précoces du régorafénib. Déterminer s’il existe une corrélation entre le taux d’ADN circulant libre à la baseline et les résultats de la survie. Evaluer la modulation du taux de l’ADN circulant libre dans le plasma pendant le traitement sous régorafénib. Déterminer le statut des mutations (mutations hotspot sur les exons 2, 3 et 4 de KRAS et NRAS ainsi que BRAFV600E) dans le plasma à la baseline et en fin de traitement. Explorer l’influence des biomarqueurs angiogéniques relevés dans le plasma sur les réponses au régorafénib évaluées selon les critères CHOI. Déterminer la valeur pronostique du niveau plasmatique de l’angiopoiétine 2 chez les patients traités par régorafenib. Evaluer la corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques et la réponse tumorale selon les critères CHOI à 1 mois, les paramètres CTTA à 1 mois, les critères RECIST à 2 mois, la survie sans progression et la survie globale et les toxicités.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé.
• Lésions cibles > 1 centimètre visibles sur le scan.
• Patients traités antérieurement ou non éligibles aux traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, traitement par anti-VEGF ou anti-EGFR).
• Indice de performance
• Espérance de vie > 3 mois.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 g/dL (formule de Crockcroft-Gault), protéinurie
• Fonction hématologique : plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L (transfusions non autorisées), INR ≤ 1,5 x LNS, taux de prothrombine ≤ 1,5 x LNS sauf si traité par anticoagulant.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS ou 5 x LNS pour les patients avec métastases hépatiques, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS ou 5 x LNS pour les patients avec métastases hépatiques et/ou métastases osseuse.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 8 semaines après la dernière administration du traitement.
• Test de grossesse (sanguin ou urinaire) négatif dans les 7 jours maximum avant la prise du traitement.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Antécédent ou autres cancers concomitant distincts du site primitif ou histologique du cancer colorectal dans les 5 dernières années avant l’inclusion, excepté un carcinome du col de l’utérus in situ traité de façon adéquate, un cancer de la peau non mélanome et une tumeur de la vessie superficielle.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique majeure dans les 28 jours avant le début du traitement.
• Toute hémorragie ou saignement de grade ≥ 3 (NCI-CTCAE v4.0) dans les 4 semaines avant le début de l’étude ; antécédent ou diathèse hémorragique, quel que soit la sévérité.
• Plaie non cicatrisée, ulcère non cicatrisé ou fracture non ressoudée.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≤ 2 (classification NYHA).
• Angines de poitrine instable, nouvel épisode d’angine de poitrine ≤ 3 mois.
• Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le début du traitement.
• Arythmie cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (bétabloquants ou digoxine autorisés).
• Thrombose artérielle ou veineuse ou évènements emboliques (accidents cérébro-vasculaires, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) dans les 6 mois avant le début du traitement excepté une thrombose veineuse liée au cathéter traitée de manière adéquate survenant plus d’un mois avant le début du traitement à l’étude.
• Hypertension non contrôlée malgré un traitement optimal.
• Epanchement pleurale ou ascite responsable d’une gêne respiratoire (≥ CTCAE grade 2, NCI-CTCAE v4.0 dyspnée) ; maladie interstitielle du poumon avec signes cliniques ou symptômes en cours au moment de l’inclusion.
• Troubles épileptiques nécessitant un traitement.
• Infection en cours de grade > 2 (NCI-CTCAE v4.0).
• Hypersensibilité connue au régorafénib, à la classe de ce médicament ou un de ses excipients.
• Contre-indication à l’injection de produit de contraste iodé.
• Antécédent d’allogreffe.
• Thérapie anticancéreuse systémique, y compris un traitement cytotoxique, un traitement par inhibiteur du signal de transduction, une immunothérapie et thérapie hormonale dans les 3 semaines avant ou pendant l’étude.
• Traitement par tout autre médicament pour essais cliniques pris dans les 28 jours avant l’inclusion dans l’étude.
• Traitement chronique concomitant pouvant interagir avec le traitement, c’est-à-dire les puissants inducteurs/inhibiteurs de l’activité du CYP3A4, ou puissants inhibiteurs de l’UGT1A9.
• Toxicité non résolue de grade > 1 (NCI-CTCAE v4.0) attribuée à toute thérapie/protocole antérieur excluant l’alopécie et les neuropathies induites par l’oxaliplatine.
• Tout risque de mal absorption ; patient incapable d’avaler un traitement.
• Déshydratation de grade ≥ 1 (NCI-CTCAE v4.0).
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive nécessitant un traitement antiviral.
• Sérologie VHC positive nécessitant un traitement antiviral.
• Patient ayant des conditions médicales, familiales, psychologiques ou géographiques pouvant potentiellement entraver la compliance au protocole et le suivi du patient.
• Patient sous tutelle ou curatelle ou privé de leur liberté.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr