Extrait

L’objectif de cet essai est de déterminer les doses les plus adaptées de l’association de BYL719 et de MEK162 et d’évaluer la tolérance de cette association, chez des patients ayant une tumeur solide avancée. Dans une première partie, les patients recevront des comprimés de BYL719, une fois par jour, et des comprimés de MEK162, deux fois par jour. Plusieurs doses de ces traitements seront testées. Au cours d’une deuxième partie, les patients seront répartis en trois groupes en fonction de leur tumeur et de certaines mutations associées. Ils recevront des comprimés de BYL719 et de MEK162 aux doses déterminées au cours de la première partie, selon les mêmes modalités. Les patients seront suivis régulièrement au cours de cet essai. Ces visites comprendront notamment des examens cliniques et ophtalmologiques, des analyses biologiques et des électrocardiogrammes. Des prélèvements de sang et de tumeur seront également réalisés.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 1b, non-randomisé et multicentrique. Phase de recherche de dose : Les patients reçoivent du BYL719 PO, 1 fois par jour, et du MEK162 PO, 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Phase d’extension : Les patients sont répartis en 3 groupes selon leur pathologie et les mutations associées. Ils reçoivent du BYL719 et du MEK162 aux doses déterminées au cours de la première partie, selon les mêmes modalités. Les patients sont suivis régulièrement. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques et ophtalmologiques, des analyses biologiques et des ECG. Des prélèvements sanguins et tumoraux sont également réalisés au cours de cet essai.;

Objectif principal

Estimer les doses maximales tolérées et/ou les doses recommandées pour la phase d’extension du BYL719 et du MEK162 utilisés en association.;

Objectif secondaire

Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du MEK162 et du BYL719 en association. Evaluer l’activité anti-tumorale préliminaire du MEK162 et du BYL791 en association. Déterminer le profil pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples du MEK162 et du BYL719 en association. Caractériser le statut de la mutation à l’état basal (ou de l’amplification, pour PIK3CA) de PIK3CA, KRAS, NRAS et BRAF dans le tissu tumoral ainsi que sa corrélation éventuelle avec les résultats cliniques.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal, cancer de l’oesophage, cancer du pancréas (pour la phase d’escalade de dose, la détermination préalable du statut mutationnel de KRAS ou de BRAF n’est pas obligatoire), cancer du poumon non à petites cellules ou autre tumeur après accord avec le promoteur.
• Tumeur solide avancée confirmée histologiquement/cytologiquement, avec mutation documentée de RAS ou de BRAF (avec ou sans mutation ou amplification de PIK3CA).
• Phase d’extension de dose, groupe 1 : doubles mutations de RAS/PIK3CA ou de BRAF/PIK3CA (pour PIK3CA : mutation ou amplification).
• Phase d’extension de dose, groupe 2 : mutation unique de RAS ou de BRAF.
• Phase d’extension de dose, groupe 3 : cancer de l’ovaire avancé avec une mutation RAS ou RAF, une mutation ou une amplification PIK3CA, ou une combinaison de mutation RAS ou RAF avec mutation ou amplification PIK3CA. La mise à disposition d’un échantillon tumoral représentatif (échantillon de la tumeur primitive ou métastatique, archivé ou frais) est obligatoire pour réaliser les analyses supplémentaires décrites dans le protocole.
• Récidive ou progression de la maladie après un traitement standard ou absence de traitement anticancéreux standard disponible.
• Tumeur mesurable (RECIST v1.1). Les lésions dans les zones précédemment irradiées ne doivent pas être considérées comme mesurables, sauf en cas de nette progression depuis la radiothérapie.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L (sans transfusion dans les 21 jours avant le premier traitement), hémoglobine >= 10 g/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 % de la LNI.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou
• Calcium ≤ LNS, magnésium ≥ LNI, kaliémie dans les limites de la normale (après correction par des suppléments).
• tCa x Pi ≤ 45 mg²/dL².
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant des inhibiteurs de MEK et de PI3K. Il est possible d’inclure au cas par cas des patients prétraités avec une association thérapeutique ciblant MEK et PI3K, après discussion entre l’investigateur et Novartis.
• Antécédent de toxicité significative liée à un autre inhibiteur de MEK ou de PI3K ayant nécessité l’arrêt du traitement.
• Tumeur primitive du système nerveux central ou atteinte tumorale du SNC, excepté si le traitement antérieur est terminé depuis plus de 4 semaines, si les métastases du SNC sont stables, et en l’absence de corticothérapie ou de traitement anti-convulsivant.
• Chimiothérapie cyclique pendant une durée inférieure à la durée habituelle du cycle pour ce type de traitement (par exemple, 6 semaines pour les nitroso-urées, la mytomycine-C) avant le début du traitement de l’étude.
• Biothérapie, telle que des anticorps, traitement par des petites molécules en continu ou intermittent, ou autres agents à l’essai pendant une période correspondant à ≤ 5 demi-vies ou
• Administration d’une radiothérapie datant de moins de 4 semaines avant le début du traitement à l’étude avec absence de récupération des effets secondaires de ce traitement ≥ 30 % de la moelle osseuse.
• Réalisation d’une intervention chirurgicale majeure datant de moins de 4 semaines avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération des effets secondaires de cette intervention.
• Pathologie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, telle qu’une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (NYHA grade ≥ 2 ), une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) 140/100 mmHg au repos (moyenne de 3 mesures consécutives) ; antécédent ou signe actuel d’arythmie cardiaque, de fibrillation auriculaire et/ou de troubles de la conduction (par exemple un syndrome de QT long congénital, un bloc auriculo ventriculaire de haut degré/complet) ; antécédent ou signe de syndrome coronarien aigu (incluant un infarctus du myocarde, un angor instable, un pontage aorto-coronarien, une angioplastie coronarienne, ou la pose d’un stent) datant de moins de 3 mois avant la sélection ; un intervalle QTcF > 480 msec sur les ECG effectués lors de la sélection ; un bloc de branche gauche complet ; ou un bloc de branche droit et un hémibloc antérieur gauche (HBAG – bloc bifasciculaire).
• Diabète nécessitant une insulinothérapie et/ou présence de signes cliniques ou glycémie à jeun ≥ 140 mg/dL/7,8 mmol/L, antécédent de diabète gestationnel cliniquement significatif ou diabète secondaire à une corticothérapie, documenté.
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (CTCAE).
• Diarrhée de grade ≥ 2 (CTCAE).
• Pancréatite aiguë ou chronique.
• Antécédent ou signe actuel de rétinopathie séreuse centrale RSE, d’occlusion veineuse rétinienne OVR, de pathologie rétinienne dégénérative ou d’ophtalmopathie évaluée par un examen ophtalmologique initial et considérée comme un facteur de risque de RSE/OVR, telle qu’une excavation du disque optique, une anomalie de champ visuel ou une pression intra-oculaire (PIO) > 21 mmHg.
• Toute autre condition susceptible, selon l’investigateur, de constituer une contre-indication à la participation du patient à l’étude clinique pour des raisons de sécurité d’emploi ou d’observance des procédures de l’étude, telle qu’une infection ou une inflammation, une obstruction intestinale, une incapacité à avaler les médicaments, de complications sociales ou psychologiques.
• Trouble de la fonction gastro-intestinale (GI) ou pathologie GI susceptible d’interférer significativement avec l’absorption du BYL719/MEK162 par voie orale, telle qu’une pathologie ulcérative, des nausées ou des vomissements incontrôlés, une diarrhée, un syndrome de malabsorption ou une résection de l’intestin grêle.
• Traitement en cours par des médicaments avec lesquels il existe un risque connu d’allongement de l’intervalle QT ou d’induction de torsades de pointes, et impossibilité d’arrêter le traitement ou de le remplacer par un médicament différent avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement en cours par des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine.
• Traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques, tel que G-CSF, GM-CSF et M-CSF, datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude, excepté un traitement par érythropoïétine ou darbépoétine démarré au moins 2 semaines avant l’inclusion dans l’étude.
• Corticothérapie systémique datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération complète des effets secondaires de ce traitement.
• Antécédent d’une autre tumeur maligne au cours des 2 années précédentes, excepté un épithélioma basocellulaire cutané (carcinome basocellulaire) traité avec succès ou un cancer in situ du col de l’utérus après exérèse.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Persistance d’évènement indésirable induit par des traitements anticancéreux antérieurs, y compris une intervention chirurgicale et une radiothérapie de grade > 1, excepté pour l’alopécie.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr