Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. De nombreuses cellules du cancer du sein ont des récepteurs d’oestrogènes ou de progestérone. Elles peuvent aussi avoir des récepteurs pour une protéine appelée HER2. Le cancer du sein triple négatif est formé de cellules qui n’ont aucun de ces récepteurs. Vu l’absence de ces récepteurs, on considère que le cancer du sein triple négatif est un type distinct de cancer du sein avec ses propres options de traitement. Le traitement de référence pour ce type de cancer est la chirurgie avec ou sans radiothérapie adjuvante et/ou une chimiothérapie à base de cisplatine ou du carboplatine. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le pembrolizumab est un anticorps ciblant la protéine PD-L1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la multiplication des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du pembrolizumab associé avec une chimiothérapie par rapport à celle d’un placebo associé avec une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant et l’efficacité du pembrolizumab seul par rapport au placebo seul comme traitement adjuvant chez des patients ayant un cancer du sein triple négatif localement avancé. Les patients seront répartis aléatoirement en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront un traitement associant du pembrolizumab toutes les 3 semaines, à du paclitaxel hebdomadaire et du carboplatine à dose forte hebdomadaire ou du carboplatine à dose faible, trois fois par semaine. Cette première association de traitements sera répété toutes les 3 semaines jusqu‘à 4 fois. Les patients recevront ensuite une chimiothérapie standard de type AC/EC (associant doxorubicine et cyclophosphamide ou épirubicine et cyclophosphamide) associé au pembrolizumab. Cette deuxième association de traitements sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 4 fois. Ensuite, une élimination chirurgicale des tumeurs sera pratiquée, suivie d’un traitement par pembrolizumab répété toutes les 3 semaines jusqu’à 9 fois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo à la place du pembrolizumab selon les mêmes modalités que dans le 1er groupe. Les patients recevront également un traitement de support par facteur de croissance G-CSF 24 h après chaque chimiothérapie et jusqu’à 72 h suivant la dernière chimiothérapie. Le pegfilgastrim sera autorisé, 24 h après la dernière chimiothérapie, pour les traitements administrés toutes les 3 semaines. Les patients seront suivis tous les 3 mois la première et la deuxième année après la fin du traitement de l’étude puis tous les 6 mois la troisième et la quatrième année et tous les ans jusqu’à 9 ans après la fin du traitement de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent un traitement néoadjuvant associant du pembrolizumab IV à J1 et une chimiothérapie par paclitaxel IV à J1, J8 et J15 et du carboplatine IV à forte dose à J1 seulement ou à faible dose à J1, J8 et 15 ;Ces traitement sont répétés toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures Les patients reçoivent ensuite une chimiothérapie standard de type AC/EC IV (doxorubicine/cyclophosphamide ou épirubicine/cyclophosphamide) à J1 associé au pembrolizumab à J1 ; Ces traitements sont répété toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures. Ensuite, une chirurgie est pratiquée pour éliminer les tumeurs, et les patients reçoivent un traitement adjuvant par pembrolizumab IV à J1, répété toutes les 3 semaines jusqu‘à 9 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un traitement néoadjuvant, une chirurgie et un traitement adjuvant comme dans le bras A mais le pembrolizumab est remplacé par un placebo. Les patients reçoivent un traitement de support par facteur de croissance G-CSF SC 24 h après chaque chimiothérapie et jusqu’à 72 h suivant la dernière chimiothérapie. Le pegfilgastrim SC est autorisé, 24 h après la dernière chimiothérapie, pour les traitements administrés toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis tous les 3 mois la première et la deuxième année après la fin du traitement de l’étude puis tous les 6 mois la troisième et la quatrième année et tous les ans jusqu’à 9 ans après la fin du traitement de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité du traitement selon les critères du taux de réponse histologique complète et de la survie sans événement.;

Objectif secondaire

Evaluer la survie globale. Évaluer le taux de pCR en utilisant une autre définition, ypT0 ypN0, au moment de l’intervention chirurgicale définitive, chez des patients atteints d’un cancer du sein triple négatif localement avancé et chez les patients ayant une tumeur PD-L1 positive. Évaluer le taux de pCR en utilisant la définition, ypT0/Tis ypN0, au moment de l’intervention chirurgicale définitive, chez des patients ayant des tumeurs PD-L1 positive. Évaluer la survie sans progression chez des patients ayant des tumeurs PD-L1 positive. Évaluer la survie globale chez des patients ayant des tumeurs PD-L1 positive. Déterminer la sécurité et la tolérance du pembrolizumab seul ou en association avec une chimiothérapie néoadjuvante. Évaluer la qualité de vie chez des patients avec un cancer du sein triple négatif et positif au ligand PD-L1 à l’aide des questionnaires EORTC QLQ-C30 et EORTC BCS QoL,

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement selon les critères de la ASCO/CAP, non traité, localement avancé, non métastatique selon les critères de la AJCC, de stade T1c, N1-N2, T2, N0-N2, T3, N0-N2, T4a-d, N0-N2. Les patients ayant une tumeur primaire bilatérale ou multifocale/multicentrique confirmée pour chaque sein/lésion, de stade T avancé ou un cancer du sein inflammatoire sont autorisés.
• Disponibilité d’un échantillon d’une biopsie à l’aiguille avec au moins 2 morceaux de tumeur distincts provenant de la tumeur primaire au moment de l’inclusion du patient ou un échantillon d’une tumeur de tissu archivé dans les 30 jours précédant l’inclusion du patient.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS) dans les 10 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Fonction de coagulation : TP ≤ 1,5 x LNS, TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS ou bilirubine directe ≤ 1 x LNS (chez les patients avec une bilirubine totale > 1,5 x LNS), transaminases ≤ 2,5 x LNS, LDH
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ou ≥ LNI de l’établissement.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois (ou 12 mois pour les patientes ayant un traitement par cyclophosphamide) après l’arrêt du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie auto-immune en cours nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement tels que des traitements modificateurs de la maladie, des corticoïdes ou des immunosuppresseurs. Les patients ayant des traitements de substitutions sont autorisés (ex : thyroxine, insuline ou traitement de substitution par corticoïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire).
• Pneumopathie inflammatoire non infectieuse antérieure ou en cours nécessitant un traitement par stéroïdes.
• Tuberculose active.
• Fonction organique inadéquate dans les 10 jours précédant le début du traitement.
• Tumeur maligne invasive dans les 5 ans précédant le début de l’étude (les patients ayant un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou un cancer in situ du col utérin correctement traité sont autorisés).
• Maladie cardiaque significative telle qu’un infarctus du myocarde, un syndrome coronarien, une angioplastie, pose de stent, bypass ou greffe de pontage coronarienne dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV selon la classification NYHA.
• Traitement antérieur par un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un traitement dirigé contre un autre récepteur coinhibiteur des lymphocytes T (ex : CTLA-4, OX40, CD137).
• Traitement dans les 4 semaines le début du traitement de l’étude pour les patients précédemment inclus dans d’autre étude clinique portant sur un médicament expérimental actif (les patients ayant un traitement anticancéreux ou antiprolifératif dans les 12 mois précédant le début du traitement de l’étude un traitement antérieur contre le cancer du sein triple négatif sont autorisés.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie antérieure dans les 12 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Hypersensibilité connue aux composants de l’étude.
• Participation à d’autre étude clinique sur le pembrolizumab.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov