Extrait

L’objectif de cet essai est de comparer l’efficacité et la tolérance du PF-02341066 à la chimiothérapie de référence par docétaxel ou pémétrexed chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec translocation ou inversion au niveau du gène ALK (anaplastic lymphoma kinase). Cet essai s’adresse aux patients ayant été traités par une chimiothérapie de première intention et porteurs d’un cancer du poumon non à petites cellules non accessible à un traitement par chirurgie ou par radiothérapie. La recherche de la translocation ou inversion au niveau du gène ALK (anaplastic lymphoma kinase) se fait dans le cadre de ce protocole et sur une biopsie tumorale. Il est en général possible de faire cette recherche sur les prélèvements qui ont permis de porter le diagnostic. Les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes de traitement. Les patients du premier groupe recevront des comprimés de PF-02341066 deux fois par jour tous les jours. Ce traitement sera poursuivi en absence de rechute ou d’intolérance. Les patients du deuxième groupe recevront une perfusion de pémétrexed toutes les trois semaines, associée à des comprimés de corticoïdes, deux fois par jour entre le jour précédent la perfusion de pémétrexed et le jour suivant (trois jours) et une vitaminothérapie (comprimés d’acide folique et injection de vitamine B12). L’ensemble de ces traitements seront répétés toutes les trois semaines, en absence de rechute ou d’intolérance. La vitaminothérapie sera poursuivie 3 semaines après la dernière dose de pémétrexed. Les patients du deuxième groupe recevront une perfusion de docétaxel s’ils ont déjà été exposés au pémétrexed. Le docétaxel est administré toutes les trois semaines et est associé à des comprimés de corticoïdes, comme pour le pémétrexed. Ce traitement sera répété toutes les 3 semaines, en absence de progression ou de toxicité. L’efficacité du traitement sera évaluée lors d’examens cliniques et d’imagerie, qui auront lieu tous les deux mois pendant le traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 3, randomisé et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A : les patients reçoivent du PF-02341066 PO deux fois par jour quotidiennement ; ce traitement est poursuivi en l’absence de progression ou de toxicité. - Bras B : les patients reçoivent du pémétrexed en IV à J1, une vitaminothérapie (de l’acide folique PO tous les jours et de la vitamine B12 en IM toutes les 9 semaines) 1 à 2 semaine avant la 1ère dose de pémétrexed et jusqu’à 3 semaines après la dernière dose, associé à une corticothérapie de J-1 à J2. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines, en absence de progression ou de toxicité. Les patients ayant déjà reçu du pémétrexed lors de leur précédente chimiothérapie, ou en traitement d’entretien, reçoivent du docétaxel en IV à J1 associé à une corticothérapie de J-1 à J2. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines, en absence de progression ou de toxicité. L’efficacité du traitement est évaluée toutes les 6 semaines pendant le traitement, par des examens d’imagerie IRM ou scanner.;

Objectif principal

Comparer la survie sans progression.;

Objectif secondaire

Comparer l’efficacité clinique incluant la survie globale (SG), le taux de réponse objective (ORR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR) entre les deux groupes de traitement et évaluer la durée de réponse (DR) Évaluer la tolérance du PF-02341066 en comparaison au pemetrexed ou au docétaxel. Comparer les événements rapportés par le patient portant sur la qualité de vie liée à l’état de santé, les symptômes liés à la tumeur/au traitement du cancer du poumon, et l’état de santé général. Caractériser les effets du PF-02341066 à doses thérapeutiques sur l’intervalle QTc. Déterminer la pharmacocinétique et explorer les corrélations entre la pharmacocinétique, la réponse et/ou les découvertes en termes d’innocuité. Explorer les relations entre la fusion du gène ALK et la présence de la protéine ALK et du transcrit de fusion. Corréler la modulation des biomarqueurs solubles à la pharmacocinétique et aux critères de jugement.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) diagnostiqué et confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé ou métastatique.
• Présence d'évènement de translocation ou d'inversion impliquant le locus de gène ALK déterminée par un dosage FISH avec séparation de l'ALK et définie par un accroissement de la distance des sondes ALK 5' et 3' ou la perte de la sonde 5'.
• Progression de la maladie après un unique schéma de chimiothérapie à base de platine.
• Présence d'au moins une lésion cible mesurable (RECIST version 1.1).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS ou 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (Cockcroft-Gault modifiée).
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales non traitées de façon appropriée ou non stable neurologiquement depuis au moins 2 semaines.
• Chimiothérapie ou chirurgie lourde dans les 4 semaines précédant l’instauration du médicament de l’étude.
• Radiothérapie ou chirurgie/procédure mineure dans les 2 semaines précédant l’instauration du médicament à l’étude.
• Participation actuel à un autre essai clinique thérapeutique.
• Traitement antérieur spécifiquement dirigé contre l’ALK.
• Compression de la moelle épinière sauf si douleur traitée et bien contrôlée par le patient et fonctions neurologiques stables ou rétablies, méningite carcinomateuse, ou maladie leptoméningée.
• Présence de l’une des affections suivantes dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude : Infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aorto-coronarien ou pontage artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive, ou accident vasculaire cérébral incluant un accident ischémique temporaire.
• Dysrythmies cardiaques actuelles de grade ≥ 2 (NCI CTCAE), fibrillation auriculaire non contrôlée de tout grade, ou intervalle QTc > 470 msec.
• Hypertension ne pouvant pas être contrôlée par les médicaments (> 150/100 mmHg malgré une thérapie médicale optimale).
• Traitement antérieur par le PF-02341066.
• Patients qui, s’ils sont randomisés dans le bras B, doivent recevoir du pémétrexed et présentent un CPNPC avec prédominance de carcinome épidermoïde.
• Patients qui, s’ils sont randomisés dans le bras B doivent recevoir du docetaxel et présentent une neuropathie périphérique avec un grade > 2 (CTCAE version 3.0).
• Patients qui, s’ils sont randomisés dans le bras B, doivent recevoir du docetaxel et reçoivent des médicaments concomitants formulés avec du polysorbate 80.
• Traitement antérieur ou nourriture connu comme fort inhibiteur du CYP3A4.
• Traitement antérieur connu comme fort inducteur du CYP3A4.
• Traitement antérieur connu comme substrat du CYP3A4 avec des indices thérapeutiques étroits.
• Antécédent d’autre cancer dans les 3 dernières années, excepté un cancer de la prostate localisé et présumé guéri, le cancer cervical in situ, et le cancer de la peau (hors melanome).
• Autres affections médicales ou psychiatriques, aiguës ou chroniques sévères, ou anomalies biologiques qui confèreraient, de l’avis de l’investigateur et/ou du promoteur, une augmentation du risque si elles étaient associées à une participation à l’étude ou à l’administration du médicament de l’étude, et qui, par conséquent, rendraient le patient inapte à une inclusion dans la présente étude.
• Femme enceinte ou allaitante.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr