Extrait

Le myélome multiple est un cancer des cellules sanguines, plus précisément des plasmocytes, type de globules blancs qui produisent les anticorps de notre système immunitaire pour aider à combattre les infections. Ces cellules cancéreuses envahissent la moelle osseuse et fragilisent les os, induisant souvent des fractures et des douleurs osseuses. Tous les cancers ne répondent pas à la chimiothérapie et certains rechutent après quelques temps. Face à ce constat, le développement de nouvelles thérapies est une priorité pour ces patients. Le melflufen est une protéine qui se fixe sur une enzyme surexprimée dans le cas du myélome multiple, l’aminopeptidase. Il bloque également le développement des vaisseaux sanguins des cellules cancéreuses, le melflufen inhibe ainsi la croissance de la tumeur. Le pomalidomide stoppe aussi le développement des vaisseaux sanguins et la croissance tumorale. Il est utilisé en tant que traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire. La dexaméthasone est une hormone constituée de glucides et de protéines, elle a un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur, c’est-à-dire qu’elle diminue l’inflammation et la réponse immunitaire de l’organisme à l’origine des douleurs osseuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’association melflufen/ dexaméthasone versus l’association pomalidomide/ dexaméthasone chez des patients ayant un myélome multiple réfractaire au lenalidomide et récidivant. Les patients sont repartis de façon aléatoire en deux groupes. Les patients du 1er groupe recevront du melflufen toutes les 4 semaines, associé à de la dexaméthasone une fois par semaine. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront du pomalidomide tous les jours pendant 3 semaines, associé à de la déxaméthasone une fois par semaine. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis tous les trois mois pendant 24 mois au minimum.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent du melflufen IV à J1 en association avec du dexaméthasone PO à J1, J8, J15 et J22. Le traitement est répété tous les 28 jours, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du pomalidomide PO de J1 à 21 en association avec du dexaméthasone PO à J1, J8, J15 et J22. Le traitement est répété tous les 28 jours, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis tous les trois mois pendant au moins 24 mois.;

Objectif principal

Comparer la survie sans progression évaluée par le comité d’examen indépendant en fonction des critères de réponse uniformes du groupe de travail international sur le myélome.;

Objectif secondaire

Évaluer et comparer le taux de réponse globale. Évaluer et comparer la durée de réponse chez les patients obtenant au moins une réponse complète stricte comme meilleure réponse. Évaluer et comparer la survie globale. Évaluer et comparer la sécurité et la tolérance. Évaluer et comparer le taux de bénéfice clinique. Évaluer et comparer la durée de réponse chez des patients obtenant une réponse partielle ou plus. Évaluer et comparer la durée avant progression plus. Évaluer et comparer la durée de bénéfice clinique. Évaluer et comparer la meilleure réponse au cours de l’étude. Évaluer et comparer l’analyse des critères d’évaluation principaux et secondaires dans les groupes et dans plusieurs sous-groupes. Pour le bras A : Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du melphalan pendant le traitement par melflufen, l’impact des co variables sur cette relation et la variabilité inter-occasion lors d’une exposition au melphalan.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Myélome multiple diagnostiqué antérieurement, avec progression avérée et nécessitant un autre traitement au moment de la sélection.
• Maladie mesurable.
• Cancer traité précédemment par au moins 4 lignes de traitement, notamment le lenalidomide et un inhibiteur de protéase, soit en même temps soit consécutivement, réfractaire (récidivant et réfractaire ou réfractaire) à la dernière ligne de traitement et au lenalidomide à dose ≥ 10 mg dans les 18 mois précédant la randomisation.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, leucocytes ≥ 3,0 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS, albumine ≤ 2,5 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastase hépatique).
• Fonction cardiaque : ECG avec intervalle QT calculé ≤ 470 msec (formule de Fridericia).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer 28 jours avant le début de l’étude, pendant la durée de l’étude et jusqu’a 3 mois après la fin du traitement par melflufen et 28 jours après la fin du traitement par pomalidomide.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 10 à 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie réfractaire primaire n’ayant jamais répondu à un traitement antérieur.
• Hémorragie interne ou des muqueuses prouvées ou réfractaires à la transfusion de plaquettes.
• Infection active nécessitant un traitement anti-infectieux oral ou parentéral dans les 14 jours précédant la randomisation.
• Amyloïdose symptomatique concomitante ou leucémie à cellules plasmocytaires.
• Syndrome polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et anomalies de la peau (PoeMS).
• Autre tumeur ayant nécessité un traitement dans les 3 ans précédant l’étude à l’exception du carcinome basocellulaire traité, du cancer de la peau à cellules squameuses, du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ou du cancer de la prostate à risque faible ou très faible sous surveillance active.
• Pathologie pouvant représenter un risque excessif pour le patient, notamment antécédents significatifs de maladie cardiovasculaire (ex : infarctus du myocarde, anomalies significatives du système de conduction, hypertension artérielle, évènement thromboembolique de grade ≥ 3 dans les 6 mois précédant l’étude).
• Traitement antérieur par pomalidomide.
• Traitements cytotoxiques antérieurs, notamment par agents expérimentaux cytotoxiques pour le myélome multiple dans les 3 semaines, ou 6 semaines pour les nitrosourées, précédant la randomisation, immunomodulateurs, inhibiteurs des protéases ou corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant la randomisation. La prednisone par voie orale à dose stable ≤ 10 mg par jour ou son équivalent pendant au moins 7 jours avant la randomisation pour la prise en charge des symptômes de pathologies comorbides est autorisée.
• Traitements expérimentaux et anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude.
• Transplantation de cellules souches allogéniques.
• Greffe antérieure de cellules souches périphériques dans les 12 semaines précédant la randomisation.
• Greffe antérieure de cellules souches allogéniques avec maladie active du greffon contre l’hôte.
• Intervention chirurgicale majeure ou radiothérapie antérieure dans les 4 semaines précédant la randomisation, à l’exception d’une radiothérapie limitée visant à gérer une douleur osseuse dans les 7 jours précédant la randomisation.
• Toxicités liées à un traitement antérieur de grade > 1 avant la randomisation. Les patients ayant une alopécie de tout grade et/ou une neuropathie de grade 2 sans douleur sont autorisées.
• Intolérance connue à la corticothérapie.
• Intolérance connue ou hypersensibilité de grade ≥ 3 aux immunomodulateurs ou à la discrétion des investigateurs.
• Toute condition, maladie psychiatrique grave, alcoolisme actif, drogue pouvant compromettre l’observance du patient ou l’évaluation de suivi de l’étude.
• Incapacité à prendre un traitement prophylactique antithrombotique.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients vaccinés et avec une hépatite B non active sont autorisés.
• Pour les patients du bras A : Incapacité documentée à avoir un cathéter central avant la randomisation.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov