Extrait

Le cancer de la prostate constitue un problème sanitaire majeur puisque c’est le cancer le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans. Le cancer de la prostate se développe à partir de cellules de la prostate qui se transforment et se multiplient de façon anarchique. Il évolue lentement et peut donner des métastases. La majorité des cancers de la prostate métastatiques vont développer une résistance à la castration due à l’émergence de mutations du récepteur des androgènes. La résistance à la castration est un défi thérapeutique, caractérisée par une expression persistante de récepteurs androgéniques de haut niveau et par une résistance aux inhibiteurs conventionnels de ces récepteurs. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Il résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment une tumeur. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes. On distingue ainsi différents types de tumeurs qui n’évoluent pas de la même manière, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs. Les tumeurs hormonosensibles, dont le développement est influencé par les hormones avec présence de récepteurs estrogéniques, les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2, comme le cancer du sein HER2 négatif qui se caractérise par l’absence de la surexpression du récepteur HER2 et certains sous types de tumeurs qui expriment plus fréquemment des récepteurs androgéniques. La connaissance du statut HER2 a permis d’améliorer sa prise en charge du cancer du sein et suscite un grand intérêt. L’amélioration des traitements combinant la chimiothérapie et les traitements ciblés a permis de diminuer de manière importante les complications liées à ce cancer. Le traitement de référence des patients ayant d’un cancer de la prostate avancé repose sur une castration médicale ayant pour conséquence une déprivation androgénique et le traitement du cancer du sein HER2 négatif et positif pour les récepteurs estrogéniques, est l’hormonothérapie qui bloque l'action stimulante des hormones féminines sur les cellules cancéreuses. L’ODM-209 est une nouvelle hormonothérapie dotée de propriétés pharmacologiques uniques qui agit en inhibant les récepteurs androgéniques. L’hydrocortisone et la fludrocortisone sont des corticoïdes. Ce sont des médicaments anti-inflammatoires qui limitent le risque de développer une insuffisance surrénale liée à l’hormonothérapie et qui jouent également un rôle dans le développement et le fonctionnement des lymphocytes T. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ODM-209 chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ou un cancer du sein avancé HER2 négatif et positif pour les récepteurs estrogéniques. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients recevront de l’ODM-209 à une dose qui sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à utiliser lors de l’étape 2, associé à de l’hydrocortisone et de la fludrocortisone. Le traitement sera répété tous les mois en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème étape, les patients recevront de l’ODM-209 à la dose la mieux adaptée déterminée lors de l’étape 1, associé à de l’hydrocortisone et de la fludrocortisone. Le traitement sera répété tous les mois en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Des examens biologiques et radiologiques seront réalisés régulièrement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 24 semaines après la fin du traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 séquentielle, à un seul bras et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes. Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’ODM-209 PO selon un schéma d’escalade de dose, associé à de l’hydrocortisone PO et de la fludrocortisone PO. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent de l’ODM-209 PO à la dose recommandée établie lors de l’étape 1, associé à de l’hydrocortisone PO et de la fludrocortisone PO. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Des examens biologiques et radiologiques sont réalisés régulièrement. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 24 semaines après la fin du traitement.;

Objectif principal

Étape 1 : Évaluer la sécurité et la tolérance de l’ODM-209 selon la dose maximale tolérée et les toxicités dose-limitantes à 28 jours. Étape 2 : Évaluer l’activité anticancéreuse préliminaire de l’ODM-209 par la réponse tumorale objective selon les critères RECIST v 1.;

Objectif secondaire

ETAPE 1 : Évaluer les paramètres pharmacocinétique de l’ODM-209 et de son métabolite majeur, après administrations uniques et répétée. Évaluer le calendrier d’administration de l’ODM-209. ETAPE 2 : Évaluer la sécurité et l’efficacité de la dose recommandée d’ODM-209 pour les études cliniques ultérieures.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas métastases hépatiques) et albumine >3,0 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : potassium et sodium sériques dans LNS de référence de l’établissement.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• POUR LES PATIENTS AYANT UN CANCER DE LA PROSTATE :
• Adénocarcinome de la prostate métastatique, histologiquement confirmée par 1 biopsie et/ou par imagerie TDM ou IRM.
• Progression documentée de la maladie par un ou plusieurs des critères suivants : progression du PSA définie par un minimum de 2 augmentations du taux de PSA avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque évaluation, avec un taux sérique de PSA au moment de la sélection≥ 2 ng/ml ; progression de la maladie des tissus mous définie par les critères RECIST v1.1 ; progression de la maladie osseuse définie par les critères PCWG3.
• Cancer de la prostate résistant à la castration, avec un taux de testostérone sérique
• Traitement antérieur par au moins une ligne de chimiothérapie pour la maladie avancée ou patients inéligibles à la chimiothérapie.
• Traitement endocrinien antérieur ciblé (défini comme un traitement anti androgénique de 2nde génération par, par exemple, abiratérone, enzalutamide, apalumtamide, darolutamide) pour un cancer de la prostate sensible et/ou résistant à la castration.
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 450 msec (facteur de correction de Fredericia).
• POUR LES PATIENTES AYANT UN CANCER DU SEIN :
• Femmes ménopausées, ou si non ménopausées uniquement si le traitement par l’agoniste ou l’antagoniste de la GnRH est possible. Les patientes doivent avoir commencé le traitement par agoniste ou antagoniste de la GnRH au moins 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Cancer du sein confirmé histologiquement, ER-positif (défini comme une coloration positive du noyau de >1 % des cellules cancéreuses, sur la base d’une biopsie), HER2-négatifb (défini comme un statut immunohistochimique de 0 ou 1+ ou un test d’hybridation in situ négatif, sur la base de la biopsie la plus récente). Si l’immunohistochimie HER2 est 2+, un test d’hybridation in situ négatif est requis.
• Progression documentée de la maladie après au moins deux lignes de traitement systémique pour le cancer du sein avancé. Sur celles-ci, au moins une ligne doit être un traitement endocrinien en association avec un inhibiteur de cdk4/6.
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 460 msec (facteur de correction de Fredericia).
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• PARTIE 1 : Maladie mesurable ou non mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou maladie métastatique osseuse uniquement confirmée par TDM ou IRM.
• PARTIE 2 : Maladie mesurable selon les critères RECIST.

Critère de non inclusion

• Utilisation d’enzalutamide dans les 4 semaines et d’acétate d’abiratérone dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou utilisation d’un autre traitement anticancéreux (à l’exception d’agonistes/antagonistes de la GnRH) dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Chimiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Etape 2 : Utilisation d’un traitement anti androgénique expérimental de seconde génération.
• POUR LES PATIENTES AYANT UN CANCER DU SEIN :
• Traitement endocrinien autre que GnRH pour le cancer du sein chez les femmes non ménopausées dans les 2 semaines (sauf fulvestrant, dans les 4 semaines), ou ablation des ovaires dans les 8 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Chimiothérapie ou traitement par inhibiteur de la CDK4/6 dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Adénome de la prostate neuroendocrine et cancer à petites cellules.
• Métastases cérébrales ou maladie leptoméningée active connues.
• Maladie auto-immune active ou non contrôlée nécessitant une corticothérapie concurrente.
• Maladie gastro-intestinale susceptible d’interférer avec l’absorption du traitement à l’étude.
• Diabète ou autre maladie mal contrôlée susceptible d’interférer avec le traitement à l’étude
• Infection active ou autre affection médicale qui constituerait une contre-indication au traitement par corticoïdes.
• Antécédents de crises convulsives ou d’une autre affection pouvant prédisposer aux crises convulsives.
• Antécédents de dysfonction hypophysaire.
• Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QTc long.
• Autre cancer invasif concurrent ; les patients ayant reçu un traitement potentiellement curatif pour un précédent cancer invasif sont éligibles en l’absence de signes de la maladie pendant ≥ 5 ans après le diagnostic.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), maladie cardiovasculaire cliniquement significative, par exemple infarctus du myocarde, événements thrombotiques artériels ou embolie pulmonaire au cours des six derniers mois ou accident vasculaire cérébral symptomatique récent au cours du mois précédent, par exemple accident ischémique transitoire ou hémorragie cérébrale et antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QTc long.
• Hypotension artérielle : pression artérielle systolique en position couchée
• Utilisation d’un antagoniste de l’aldostérone (par exemple, spironolactone, éplérénone) ou de phénytoïne dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Patients recevant une dose instable de traitement hormonal de substitution thyroïdienne dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov