Extrait

Les cancers colorectaux et les cancers du pancréas sont les cancers gastro-intestinaux les plus communs. On distingue plusieurs stades de la maladie en fonction de la taille de la tumeur, de son envahissement et de sa propagation. Les cellules cancéreuses sont initialement localisées mais peuvent se propager à d’autres parties du corps, formant des métastases. La prise en charge de ces cancers s’est améliorée ces dernières années mais reste limitée. L’intervention chirurgicale, ayant pour but d’enlever la zone cancéreuse, constitue le traitement de référence du cancer colorectal. La prise en charge peut aussi inclure une chimiothérapie . De nouvelles thérapies utilisant des inhibiteurs sélectifs des facteurs de la prolifération des cellules cancéreuses sont à l’étude et participent à l’amélioration de l’efficacité des chimiothérapies. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité, la tolérance et la sécurité d’emploi de l’encorafénib associé au cétuximab avec ou sans binimétinib par rapport à l’irinotécan associé au cétuximab ou par rapport à une chimiothérapie de type FOLFIRI (5-fluorouracil, acide folinique et irrinotécan) associé au cétuximab chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique avec une mutation V600E du gène BRAF. Les patients du 1er groupe recevront de l’encorafénib une fois par jour, associé à du binimétinib deux fois par jour et du cétuximab administré selon les soins standard. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront de l’encorafénib une fois par jour, associé à du cétuximab administré selon les soins standard. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront, selon le choix de l’investigateur, de l’irinotécan et du cétuximab administrés selon les soins standard ou une chimiothérapie de type FOLFIRI (5-fluorouracile, acide folinique et irinotécan) et du cétuximab administrés selon les soins standard. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant au moins un an après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras 1 (expérimental) : les patients reçoivent de l’encorafénib PO une fois par jour, associé à du binimétinib PO deux fois par jour et du cétuximab administré selon les soins standard. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 2 (expérimental) : les patients reçoivent de l’encorafénib PO une fois par jour, associé à du cétuximab administré selon les soins standard. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras 3 (contrôle) : les patients reçoivent, selon le choix de l’investigateur, de l’irinotécan et du cétuximab administrés selon les soins standard ou une chimiothérapie de type FOLFIRI (5-fluorouracile, acide folinique et irinotécan) et du cétuximab administrés selon les soins standard. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant au moins 1 ans après le début de l’étude.;

Objectif principal

Comparer la sécurité d’emploi et la tolérance.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse objective de l’encorafénib associé au binimétinib et au cétuximab. Évaluer la durée de la réponse de l’encorafénib associé au binimétinib et au cétuximab. Évaluer la durée jusqu’à la réponse de l’encorafénib associé au binimétinib et au cétuximab. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de l’encorafénib associé au binimétinib et au cétuximab et ceux des métabolites du binimétinib. POUR LA PHASE 3 : Comparer le taux de survie global de l’encorafénib associé au binimétinib et au cétuximab par rapport au bras contrôle (cétuximab associé à l’irinotécan ou cétuximab associé à une chimiothérapie de type FOLFIRI) et celui de l’encorafénib associé au cétuximab par rapport au bras contrôle. Comparer le taux de réponse objective. Comparer la durée de la réponse. Comparer la durée jusqu’à la réponse. Évaluer la fréquence et la sévérité des événements indésirables et les changements dans les paramètres cliniques de laboratoire, dans les signes vitaux, dans les ECGs, et dans les échocardiogrammes/tests MUGA et les examens ophtalmiques. Comparer la qualité de vie.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, mesurable ou évaluable selon les critères RECIST v1.1, ayant progressé après une ou deux lignes de traitements antérieurs, avec mutation BRAF V600E confirmée avant la sélection
• Échantillions tumoraux permettant de déterminer la présence des mutations sur les gènes BRAF et KRAS.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % et intervalle QT corrigé ≤ 480 msec.
• Fonction ionique : potassium ≤ LNS et sodium ≤ LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques.
• Troubles neuromusculaires actuels associés à une élévation de la CK (par ex : myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique ou amyotrophie spinale).
• Antécédents ou signes d’occlusion de la veine centrale de la rétine (par ex : glaucome non contrôlé, hypertension oculaire, antécédent d’hyperviscosité ou syndromes d’hypercoagulabilité).
• Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique.
• Troubles de la fonction hépatique de classe B ou C (score de Child-Pugh).
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire ou de maladie de Crohn nécessitant un traitement médical (immunomodulateur ou immunosuppresseur) ou une intervention chirurgicale moins d’un an avant la randomisation.
• Pathologie gastrointestinale pouvant altérer l’absorption de l’encorafénib ou du binimétinib (par ex : maladies ulcératives, vomissements non contrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle avec diminution de l’absorption intestinale).
• Antécédents de thromboembolie ou d’accident cérébrovasculaire dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Syndrome de Gilbert lié aux génotypes suivants : UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, ou UGT1A1*6/*28.
• Autre cancer dans les 5 ans précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou d’un cancer de la peau à cellules squameuses traité, d’un cancer de la vessie superficiel, d’une néoplasie prostatique intraépithéliale, d’un carcinome in situ du col de l’utérus ou d’autres tumeurs non invasives et d’évolution lente.
• Troubles de la fonction cardiovasculaire ou pathologies cardiovasculaires cliniquement significatives, incluant des antécédents d’infarctus aigu du myocarde ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (de grade ≥ 2), des antécédents ou signes d’arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou d’anomalie de la conduction dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, à l’exception de la fibrillation atriale ou et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique.
• Hypertension incontrôlée (pression systolique ≥ 150 mmHg ou pression diastolique ≥ 100 mmHg malgré une thérapie en cours).
• Traitement antérieur par du cétuximab ou du panitumumab ou par tout inhibiteur des kinases RAF et/ou MEK et/ou du récepteur EGFR.
• Traitement inhibiteur ou inducteur du cytochrome CYP3A4 moins d’une semaine avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement homéopathique à base d’hypericum perforatum.
• Participation antérieure à cette étude clinique.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement anticancéreux antérieur, à l’exception d’une alopécie ou d’une neuropathie de grade 2.
• Contre-indication à la prise de l’un des traitements de l’étude.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes de l’étude.
• Toute affection médicale grave, aiguë ou chronique ou toute affection psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant affecter la sécurité du patient ou interférer avec l’interprétation des résultats ou la participation du patient à l’étude.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov