Extrait

La leucémie aiguë myéloïde est un cancer caractérisé par la multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées qui envahissent la moelle osseuse. Cette invasion entraine une baisse dans la production des globules rouges, de l’hémoglobine et des cellules du système immunitaire. Cette maladie concerne tous les âges mais sa fréquence augmente après 40 ans avec une moyenne d’âge autour de 65 ans. L’origine de cette maladie reste inconnue. Les facteurs génétiques, les expositions aux agents chimiques et aux radiations ionisantes sont des facteurs de risque. Le diagnostic de cette maladie se fait par un examen de la moelle osseuse dit myélogramme. Le traitement de référence des leucémies aiguës repose le plus souvent sur deux chimiothérapies successives, une chimiothérapie dite « d’induction » et une chimiothérapie de « consolidation ». Le FLT3 est un récepteur tyrosine kinase exprimé par les cellules souches hématopoïétiques. Il est muté dans environ un tiers des leucémies aiguës myéloïdes. Cette mutation est associée à une faible possibilité d’obtenir une rémission et à un risque de rechute élevé. Le midostaurin est un inhibiteur de protéine kinase multi-ciblé qui a été étudié notamment pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë. Il empêche les cellules cancéreuses de se développer et de proliférer. La cytarabine, la daunorubicine et l’idarubicine sont des antimétabolites spécifiques de la phase de division cellulaire. Ils bloquent la synthèse d’ADN par une inhibition de l'ADN polymérase et provoquent la mort cellulaire préférentielle des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude sera d’évaluer l'efficacité et la sécurité du midostaurin associé à une chimiothérapie par rapport à un placébo associé à une chimiothérapie chez des patients nouvellement diagnostiqués ayant une leucémie aiguë myéloïde avec une mutation négative FLT3. L’étude comprend 2 étapes. Lors de la 1re étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du midostaurin, 2 fois par jour associé à de la cytarabine et à de la daunorubicine ou de l’idarubicine. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo, 2 fois par jour associé à une chimiothérapie et à de la cytarabine durant la phase 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2e étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du midostaurin, 2 fois par jour seul jusqu’à 12 cures. Le traitement sera répété tous les 28 jours en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo, 2 fois par jour seul jusqu’à 12 cures. Le traitement sera répété tous les 28 jours en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : 1 - Étape 1 (induction et consolidation) : les patients sont randomisés en 2 Bras. - Bras A : les patients reçoivent du midostaurin PO 2 fois par jour associé à de la cytarabine IV.et à de la daunorubicine ou de l’idarubicine IV. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un placebo PO 2 fois par jour associé à de la cytarabine IV.et à de la daunorubicine ou de l’idarubicine IV. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Étape 2 (maintenance) : les patients sont randomisés en 2 Bras - Bras A : les patients reçoivent du midostaurin PO. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un placebo PO. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5ans.après le début de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer la survie sans événements jusqu’à 5 ans.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie globale. Évaluer le taux de rémission complète. Évaluer le pourcentage de patients présentant un statut négatif de la maladie résiduelle. Évaluer la survie sans maladie. Évaluer le nombre de jours, à partir du 1er jour d'une cure de chimiothérapie jusqu’au 1er jour où le taux de neutrophiles ≥ 0,5 x 10 ^ 9/L et de plaquettes ≥ 50 x 109/L. Évaluer la concentration plasmatique du midostaurin et de ses métabolites : CGP52421 et CGP62221. Évaluer l’Incidence cumulative de rechutes. Évaluer l’Incidence cumulative des décès. Évaluer le nombre de jours à compter de la date de randomisation jusqu'au 1er jour de rémission complète ou incomplète documenté avec récupération adéquate de la numération sanguine. Évaluer le pourcentage de patients présentant un statut négatif de la maladie résiduelle pendant la phase de post-consolidation. Évaluer la rémission complète morphologique sans récupération hématopoïétique avec un taux de récupération sanguin adéquat. Évaluer le nombre de jours, à compter du 1er jour de la thérapie d'induction jusqu’au jour où le taux de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L et le taux de plaquettes ≥ 100 x 109/L. Évaluer le nombre de jours à compter de la date de randomisation jusqu'à la 1ere négativité documentée de la maladie résiduelle. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du midostaurin et de ses métabolites : CGP52421 et CGP62221 (jusqu’à 1,5 ans). Évaluer les variations de score pour le test FACT-Leu pour chaque point de temps. Évaluer les changements de score du test EQ5D-5L pour chaque point de temps.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Leucémie aiguë myéloïde (≥ 20% de blastes dans la moelle osseuse selon la classification de l’OMS 2016.
• Absence documentée d’une mutation activatrice du gène FLT3 à type de duplication en tandem interne et de mutations du domaine de la tyrosine kinase aux codons D835 et I836 avec un ratio de 0,05 allèle muté/ allèle sauvage rapportant que la survie est plus faible si forte quantité d'allèle muté.
• Chimiothérapie d’induction programmée.
• Valeurs de laboratoire qui indiquent un fonctionnement des organes satisfaisant évaluée localement lors de la visite de dépistage.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Leucémie système nerveux central et extramédullaire isolée.
• Leucémie aiguë myéloïde secondaire liée au traitement.
• Leucémie aiguë myéloïde après myélodysplasie antérieure précédemment traité par des agents cytotoxiques.
• Traitement antérieur pour une leucémie ou une myélodysplasie.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de FLT3 ( exp., midostaurine, quizartinib, sorafénib).
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov