Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes ce qui est une situation encore plus menaçante : on parle alors de métastases. De nombreuses cellules du cancer du sein ont des récepteurs aux hormones. Elles peuvent aussi avoir des récepteurs pour une protéine appelée HER2. Le récepteur de cette protéine a un rôle le contrôle de la croissance des cellules cancéreuses. Si le gène de HER2 change, cela risque de favoriser la croissance d’une tumeur du fait d’une surproduction de la protéine HER2, on parle de surexpression de HER2. En cas de surexpression tumorale du HER2, le traitement de 1e ligne recommandé est le trastuzumab, en association un taxane (paclitaxel ou docétaxel) indépendamment du statut hormonal. Le pertuzumab est un anticorps monoclonal qui se fixe à HER2 pour l’empêcher de produire des signaux qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du pertuzumab associé avec du trastuzumab à dose fixe combinée, en sous-cutanée et associé avec une chimiothérapie chez des patients ayant un cancer du sein HER2 positif de stade précoce. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront 8 cures de chimiothérapie selon un schéma au choix de le médecin parmi les schémas suivants : 4 cures de doxorubicine associé avec du cyclophosphamide toutes les 2 semaines suivi de paclitaxel une fois par semaine pendant 12 semaines ou 4 cures de doxorubicine associé avec du cyclophosphamide une fois toutes les 3 semaines suivi de 4 cures de docétaxel une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cures. Les patients recevront également du pertuzumab et du trastuzumab pendant 4 cures toutes les 3 semaines en même temps que le composant taxane de la chimiothérapie (paclitaxel ou docétaxel. Après le traitement néoadjuvant, une ablation de la tumeur est pratiquée par chirurgie suivie de 14 cures supplémentaires de pertuzumab et de trastuzumab toutes les 3 semaines. Les patients du 2ème groupe recevront la même chimiothérapie que le premier groupe. Les patients recevront également du pertuzumab à dose fixe combinée, en association avec du trastuzumab une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cures en même temps que le composant taxane de la chimiothérapie (paclitaxel ou docétaxel). Après le traitement néoadjuvant, une ablation de la tumeur est pratiquée par chirurgie suivie de 14 cures supplémentaires de pertuzumab à dose fixe combinée, en association avec du trastuzumab toutes les 3 semaines. Les patients seront suivis jusqu’à 3 ans après la fin du traitement de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent 8 cures de chimiothérapie néoadjuvante IV selon un schéma au choix de l’investigateur parmi les schémas suivants : 4 cures de doxorubicine IV en association avec du cyclophosphamide IV toutes les 2 semaines suivi de paclitaxel IV une fois par semaine pendant 12 semaines ou 4 cures de doxorubicine IV en association avec du cyclophosphamide IV une fois toutes les 3 semaines suivi de 4 cures de docétaxel IV une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cures. Les patients reçoivent également du pertuzumab IV et du trastuzumab IV pendant 4 cures toutes les 3 semaines en même temps que le composant taxane de la chimiothérapie (paclitaxel ou docétaxel). Après le traitement néoadjuvant, une chirurgie est pratiquée suivie de 14 cures supplémentaires de pertuzumab IV et du trastuzumab IV toutes les 3 semaines. Après la 9e cure, les patients sont autorisés à passer du trastuzumab IV au trastuzumab SC. - Bras B : les patients reçoivent la même chimiothérapie néoadjuvante que le bras A. Les patients reçoivent également du pertuzumab SC à dose fixe combinée, en association avec du trastuzumab SC une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cures en même temps que le composant taxane de la chimiothérapie (paclitaxel ou docétaxel). Après le traitement néoadjuvant, une chirurgie est pratiquée suivie de 14 cures supplémentaires de pertuzumab SC à dose fixe combinée, en association avec du trastuzumab SC toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis jusqu’à 3 ans après la fin du traitement de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité et la tolérance.;

Objectif secondaire

Démontrer la non-infériorité de la concentration résiduelle sérique du pertuzumab en SC au sein de la dose fixe combinée versus pertuzumab au cours de la 7ème cure (avant administration de la 8ème cure). Démontrer la non-infériorité de la concentration résiduelle sérique du trastuzumab en SC au sein de la dose fixe combinée versus trastuzumab au cours de la 7ème cure (avant administration de la 8ème cure). Évaluer l’efficacité de la dose fixe combinée de pertuzumab et trastuzumab en SC associée à une chimiothérapie versus pertuzumab et trastuzumab associée à la chimiothérapie. Évaluer l’incidence et la sévérité des événements indésirables et des EIG, la sévérité étant déterminée selon les critères NCI CTCAE v4.0. Évaluer les anomalies biologiques selon les critères NCI CTCAE v4. Caractériser la pharmacocinétique du pertuzumab et du trastuzumab après l’administration de la dose fixe combinée en SC. Évaluer l’efficacité de la dose fixe combinée de pertuzumab et trastuzumab en SC associée à la chimiothérapie versus pertuzumab et trastuzumab associée à la chimiothérapie. Évaluer la réponse immunitaire au pertuzumab, au trastuzumab et au rHuPH20 avec la FDC SC versus pertuzumab et trastuzumab. Explorer l’association potentielle entre les biomarqueurs tissulaires ou les profils de biomarqueurs et la réponse pathologique complète. Explorer les variations des taux de biomarqueurs ou des profils de biomarqueurs avant et après le traitement sur la base d’échantillons de tissu tumoral. Évaluer les biomarqueurs sanguins à l’inclusion et en longitudinal afin d’explorer leurs variations avec le temps et leur relation possible avec la réponse pathologique complète et les critères d’évaluation de l’efficacité à long terme.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein invasif de stade 2, 3c (T2-T4, N0-N3, M0), localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce, unilatéral et confirmé par l’histologie. Le patient atteint d’un cancer du sein inflammatoire doit pouvoir faire l’objet d’une biopsie au trocart.
• Tumeur primitive > 2 cm de diamètre ou avec atteinte ganglionnaire à l’examen clinique, à l’imagerie et à cytologie/histologie.
• Cancer du sein HER2 positif confirmé avant l’inclusion dans l’étude. Le statut HER2 positif sera déterminé sur la base de l’échantillon de tissu mammaire prélevé par biopsie avant le traitement et défini comme 3+ par IHC et/ou positif par amplification de HER2 par hybridation in situ avec un rapport ≥ 2 entre le nombre de copies du gène HER2 et le nombre de signaux pour les copies du chromosome 17. Les patients ayant des tumeurs multifocales un échantillon prélevé sur au moins un foyer tumoral et confirmé comme étant HER2-positif sont autorisés.
• Statut des récepteurs hormonaux de la tumeur primitive. Le statut positif des récepteurs hormonaux peut être déterminé sur la base d’un statut ER positif connu et/ou d’un statut PgR positif connu. Le statut négatif des récepteurs hormonaux doit être déterminé sur la base à la fois d’un statut ER négatif connu et d’un statut PgR négatif connu.
• Accord du patient pour faire l’objet d’une mastectomie ou d’une chirurgie conservatrice du sein après le traitement néoadjuvant.
• Disponibilité d’un bloc de tissu tumoral fixé dans le formol et inclus en paraffine pour confirmation du statut de HER2, des récepteurs hormonaux et pour des recherches de biomarqueurs supplémentaires (ex : recherche des mutations PIK3A).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,25 LNS (≤ 2 LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 1,25 x LNS et albumine ≥ 25 g/L.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 55 % mesurée par échocardiographie ou angiographie multiplan.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 7 mois la fin du traitement par thérapie ciblée anti-HER2.
• Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Cancer du sein de stade 4, métastatique.
• Antécédents du cancer du sein invasif.
• Cancer bilatéral du sein.
• Cancer du sein multicentrique sauf si toutes les tumeurs sont HER2 positif.
• Antécédents de carcinome canalaire in situ ou de carcinome lobulaire in situ traité par traitement systémique ou radiothérapie du sein homolatéral. Les patients traités uniquement par intervention chirurgicale sont autorisés.
• Maladie systémique actuelle non contrôlée sévère susceptible d’interférer avec le traitement prévu (ex : maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative, troubles de la cicatrisation des plaies).
• Maladie hépatique active connue, notamment hépatite virale active, maladie hépatique auto-immune ou cholangite sclérosante
• Infections graves concomitantes non contrôlées.
• Antécédents de cancers autres qu’un cancer du sein concomitants ou préalablement traités, à l’exception des cancers de la peau non-mélanome et/ou des carcinomes in situ, du col utérin, du côlon et de la peau, traités de manière approprié. Les patients ayant un antécédent de cancer invasif autre qu’un cancer du sein en rémission depuis plus de 5 ans sont autorisés.
• Antécédent d’un autre cancer au cours des 5 ans précédant la sélection, à l’exception d’un carcinome in situ du col de l’utérus, d’un carcinome de la peau non-mélanome ou d’un cancer de l’utérus de stade I, traité de manière appropriée.
• Cardiopathie ou conditions médicales cardiaques graves incluant : un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique de grade ≥ 3 selon le NCI CTCAE v4 ou de classe ≥ 2 selon la NYHA, arythmie non contrôlée à haut risque, bloc auriculo-ventriculaire de grade supérieur, arythmie cardiaque grave non contrôlée par un traitement adéquat, trouble sévère de la conduction, arythmie cardiaque grave non contrôlée par un traitement adéquat, trouble sévère de la conduction, angine de poitrine nécessitant un médicament anti-angoreux, valvulopathie cardiaque cliniquement significative, signes d'infarctus transmural, signes d’infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédant la randomisation ou hypertension artérielle mal contrôlée (ex : pression artérielle systolique > 180 mmHg ou diastolique > 100 mmHg).
• Antécédent de dysrythmies ventriculaires ou facteurs de risque de dysrythmies ventriculaires notamment cardiopathie structurelle (ex : DSVG sévère, hypertrophie ventriculaire gauche), coronaropathie (symptomatique ou avec ischémie démontrée par des examens diagnostiques), anomalies électrolytiques cliniquement significatives (ex : hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) ou antécédent familial de mort inexpliquée ou de syndrome du QT long.
• Intervention chirurgicale majeure sans rapport avec le cancer du sein au cours des 28 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement de l’étude.
• Traitement systémique antérieur notamment chimiothérapie, immunothérapie, agents ciblés anti-HER2, hormonothérapie (ex : modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes, inhibiteurs de l’aromatase et vaccins anticancéreux) pour le traitement ou la prévention du cancer du sein ou une radiothérapie anticancéreuse.
• Traitement chimio-préventif antérieur pour les patients à haut risque de cancer du sein.
• Traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement quotidien chronique en cours par corticoïdes à dose > 10 mg de méthylprednisolone ou équivalent, sauf corticoïdes inhalés.
• Biopsie du ganglion sentinelle avant le traitement néoadjuvant.
• Biopsie chirurgicale de la tumeur primitive et/ou des ganglions axillaires.
• Curage axillaire avant le début du traitement néoadjuvant. Les patients avec des ganglions axillaires cliniquement négatifs à l’examen clinique et à l’imagerie radiologique faisant l’objet d’une procédure de biopsie au trocart ou à l’aiguille avant le traitement systémique néoadjuvant sont autorisés.
• Hypersensibilité connue aux médicaments de l’étude, aux excipients et/ou aux protéines murines.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov