Extrait

L’AZD6738 est un inhibiteur de serine/threonine protéine kinases disponible par voie orale capable d’inhiber la proliferation cellulaire et les mécanismes de réparation de l’ADN. Dans les études précliniquesprécédentes, l’AZD6738 a montré une selectivité pour sa cible et une sensibilité plus élevée chez des lignées cellulaires avec une perte de fonction de la protéine ATM. Dans les études précédents in vitro et in vivo, l’AZD6738 a montré une activité antitumorale synergique en combinaison avec des chimiothérapies qui altèrent l’ADN ou des radiations ionisantes. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de l’AZD6738 en association à une chimiothérapie cytotoxique et/ou un réparateur de DNA ou un agent anticancéreux chez des patients ayant une tumeur solide avancée. Il s’agit d’une étude d’escalade de dose de l’AZD6738, avec une partie d’escalade de dose et une partie d’expansion de l’étude avec plusieurs groupes de traitement. Les patients seront répartis dans 3 modules de traitement. Les patients du module 1 recevront de l’AZD6738 par voie orale plus du carboplatine par voie intraveineuse : Dans la partie 1A, les patients recevront une dose unique d’AZD6738 par voie orale (PO) le premier jour (à doses croissantes) puis une une administration en association à du carboplatine par voie intraveineuse (IV) jusqu’à un maximum de 6 cures de 21 jours. Dans la partie 1B, les patients recevront de l’AZD6738 PO plus du carboplatine IV à la dose et la posologie recommandées dans la partie 1A. Les patients du module 2 recevront de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO : Dans la partie 2A1, les patients recevront une dose unique d’AZD6738 PO (à doses croissantes). Dans la partie 2A2, les patients recevront une dose unique d’AZD6738 PO puis une période de sévrage de 4 à 6 jours avant une administration multiple avec de l’AZD6738 par PO plus de l’olaparib PO. Dans la partie 2B1, les patients ayant un adénocarcinome de l’estomac de deuxième ligne déficient en ATM, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne, recevront de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO à la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Dans la partie 2B2, les patients ayant un adénocarcinome de l’estomac de deuxième ligne avec l’ATM fonctionnel, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne, recevront de l’AZD6738 PO plus de l’olaparibPOà la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Dans la partie 2B3, les patients ayant un cancer du sein avec des mutations de BRCA (somatiques ou de la ligne germinale) de deuxième ou troisième ligne, sauf des cancers du sein positifs pour HER2 recevront de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO à la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Dans la partie 2B4, les patients ayant un cancer du sein triple négatif de deuxième ou trosième ligne sans mutations connues de BRCA et les patients ayant des mutations de HRRm recevront de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO à la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Les patients du module 3 recevront de l’AZD6738 PO plus du MEDI4736 (durvalumab) IV. Dans la partie 3A, les patients ayant un carcinome squameux de la tête et du cou ou un cancer du poumon non à petites cellules recevront une dose unique d’AZD6738 PO le premier jour puis une administration d’AZD6738 PO en association à du MEDI4736 IV. Dans la partie 3B, les patients inclus dans les groupes d’expansion ayant un carcinome squameux de la tête et du cou ou un cancer du poumon non à petites cellules reçoivent de l’AZD6738 PO en association à du MEDI4736 IV à la dose et la posologie recommandées dans la partie 3A. Les patients seront suivis pendant la durée du traitement, puis toutes les 6 semaines (module 1) ou toutes les 8 semaines (modules 2 et 3) jusqu’à progression de la maladie ou sortie de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Il s’agit d’une étude d’escalade de dose de l’AZD6738, avec une partie d’escalade de dose et une partie d’expansion de cohortes. Les patients sont répartis dans 3 modules de traitement. Les patients du module 1 reçoivent de l’AZD6738 PO plus du carboplatine en IV: Dans la partie 1A, les patients reçoivent une dose unique d’AZD6738 à J1 (à doses croissantes) puis une administration multiple en association à du carboplatine AUC5 en IV jusqu’à un maximum de 6 cures de 21 jours. Dans la partie 1B, les patients reçoivent de l’AZD6738 PO plus du carboplatine en IV à la dose et la posologie recommandées dans la partie 1A. Les patients du module 2 reçoivent de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO : Dans la partie 2A1, les patients reçoivent une dose unique d’AZD6738 PO (à doses croissantes). Dans la partie 2A2, les patients reçoivent une dose unique d’AZD6738 PO puis une période de sévrage de 4 à 6 jours avant une administration multiple avec de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO. Dans la partie 2B1, les patients ayant un adénocarcinome de l’estomac de deuxième ligne déficient en ATM, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne, reçoivent de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO à la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Dans la partie 2B2, les patients ayant un adénocarcinome de l’estomac de deuxième ligne avec l’ATM fonctionnel, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne, reçoivent de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO à la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Dans la partie 2B3, les patients ayant un cancer du sein avec des mutations de BRCA (somatiques ou de la ligne germinale) de deuxième ou troisième ligne, sauf des cancers du sein positifs pour HER2 reçoivent de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO à la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Dans la partie 2B4, les patients ayant un cancer du sein triple négatif de deuxième ou trosième ligne sans mutations connues de BRCA et les patients ayant des mutations de HRRm reçoivent de l’AZD6738 PO plus de l’olaparib PO à la dose et la posologie recommandées dans la partie 2A2. Les patients du module 3 reçoivent de l’AZD6738 PO plus du MEDI4736 (durvalumab) en perfusion IV. Dans la partie 3A, les patients ayant un carcinome squameux de la tête et du cou ou un cancer du poumon non à petites cellules reçoivent une dose unique d’AZD6738 PO à J1 puis une administration multiple d’AZD6738 PO en association à du MEDI4736 en perfusion IV. Dans la partie 3B, les patients inclus dans les cohortes d’expansion ayant un carcinome squameux de la tête et du cou ou un cancer du poumon non à petites cellules reçoivent de l’AZD6738 PO en association à du MEDI4736 en perfusion IV à la dose et la posologie recommandées dans la partie 3A. Les patients sont suivis pendant la durée du traitement, puis toutes les 6 semaines (module 1) ou toutes les 8 semaines (modules 2 et 3) jusqu’à progression de la maladie ou sortie de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance par des événements indésirables et des événements indésirables graves.;

Objectif secondaire

Évaluer le changement des biomarqueurs pharmacodynamiques. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques après une dose unique d’AZD6738. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administration multiple d’AZD6738 en association à du carboplatine le dernier jour de traitement d’une cure de 21 jours. Évaluer la meilleure réponse objective au traitement par de l’AZD6738 plus du carboplatine ou de l’olaparib ou du durvulamab. Évaluer le taux de réponse objective au traitement par de l’AZD6738 plus du carboplatine ou de l’olaparib ou du MEDI4736. Évaluer le changement en pourcentage de la taille de la tumeur sous traitement avec de l’AZD6738 plus du carboplatine ou de l’olaparib ou du MEDI4736. Évaluer le taux de réponse durable au traitement par de l’AZD6738 plus du carboplatine ou de l’olaparib ou du MEDI4736. Évaluer la survie sans progression au traitement par de l’AZD6738 plus du carboplatine ou de l’olaparib ou du MEDI4736. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administration multiple d’AZD6738 le dernier jour de traitement de la première cure de 28 jours et jusqu’à 96h après. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administrationmultiple d’AZD6738 en association à l’olaparib le dernier jour de traitement de la première cure de 28 jours et jusqu’à 96h après. Évaluer la survie toutes les 8 semaines après la progression objective de la maladie (module 2). Déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administrationmultiple d’olapalib en association à l’AZD6738 le dernier jour de traitement de la première cure de 28 jours. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administrationmultiple d’AZD6738 en association à du MEDI4736 le dernier jour de traitement de la première cure de 28 jours. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques après administrationmultiple du MEDI4736 en association à de l’AZD6738 le dernier jour de traitement de la première cure de 28 jours.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur maligne solide qui n’est pas considérée appropriée pour recevoir un traitement standard.
• Pour les modules 1, 2B et 3, tumeur de ≥ 1 cm de taille mesurable par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique.
• Pour le module 1B, adénocarcinome du poumon de deuxième ligne ayant des tumeurs déficientes en ATM.
• Pour le module 2B, absence de traitement antérieur par un inhibiteur de PARP.
• Pour le module 2B1, adénocarcinome de l’estomac avancé, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne, ayant des tumeurs déficientes en ATM.
• Pour le module 2B2, adénocarcinome de l’estomac avancé, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne, ayant des tumeurs avec l’ATM fonctionnel.
• Pour le module 2B3, cancer du sein négatif pour HER2 de deuxième ou troisième ligne.
• Pour le module 2B4, cancer du sein triple négatif de deuxième ou troisième ligne.
• Pour le module 3, cancer de poumon non à petites cellules avancé récurrent ou métastatique ou un carcinome squameux de la tête et du cou.
• Consentement éclairé écrit.

Critère de non inclusion

• Ataxia telangiectasia.
• Traitement antérieur par un inhibiteur d’ATR.
• Réaction indésirable à l’AZD6738.
• Pour le module 1, contre-indications au traitement par du carboplatine.
• Pour le module 2, contre-indications au traitement par de l’olaparib.
• Pour le module 3, contre-indications au traitement par du MEDI4736.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr