Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. Afin de protéger l’ADN de nos cellules des agressions extérieurs, il existe des mécanismes de réparation de l’ADN. Ces mécanismes sont nombreux. Lorsqu’un ou plusieurs mécanismes est muté et ne fonctionne plus, cela peut donner naissance à des cellules mutantes qui se multiplient de façon incontrôlée et créé des cancers. Certains cancers peuvent être traités par des chimiothérapies de type platines. Il s’agit d’une famille de molécules qui inhibe la réplication de l’ADN et conduit à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. Néanmoins, la tumeur développe parfois des mécanismes de résistance à ce traitement. Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). L’atezolizumab anticorps monoclonal qui se lie à une protéine des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. Le rucaparib est un traitement qui agit sur la réplication de l’ADN et favoriser la mort cellulaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du rucaparib associé à l’atezolizumab, chez des patients ayant une tumeur solide avec un déficit de réparation de l’ADN ou sensible aux platines. Les patients seront répartis en 4 groupes en fonction des caractéristiques de leur tumeur. Tous les patients recevront du rucaparib seul 2 fois par jour pendant 3 semaines, puis associé à l’atezolizumab à partir de la 2ème cure. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus pour une prise de sang et des analyses urinaires. Un bilan radiologique sera réalisé toutes les 6 semaines pendant la 1re année, puis tous les 3 mois. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 3 ans après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, de type panier, en groupe parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 4 cohortes : - Cohorte 1 : patients présentant un cancer avec une anomalie moléculaire (mutation et/ou délétion des gènes ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L).Cancer du poumon non à petites cellules, cancer urothélial de la vessie, cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et autres type histologique (sauf cancer du sein ou ovaire séreux). - Cohorte 2 : patients ayant un cancer sensible aux platines. Cancer du poumon non à petites cellules, cancer urothélial de la vessie, adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne. - Cohorte 3 : patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm). - Cohorte 4 : patients ayant un carcinome à cellules claires du rein. Tous les patients reçoivent du rucaparib PO seul, 2 fois par jour pendant 21 jours, puis associé à de l’atezolizumab IV à J1 de la 2e cure. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. Les patients sont revus pour une prise de sang et des analyses urinaires. Un bilan radiologique est réalisé toutes les 6 semaines pendant la 1re année, puis tous les 3 mois. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 3 ans après le début de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité de l’atezolizumab associé à du rucaparib par le taux de réponse globale à 12 semaines.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de contrôle de la maladie selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer la durée de la réponse selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer le meilleur taux de réponse selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer le délai avant progression selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer le pourcentage de changement de la taille du la tumeur selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST. Évaluer la survie globale. Évaluer la sécurité et la tolérance de l’atezolizumab associe à du rucaparib patients atteints de tumeurs solides avancées sélectionnées selon NCI-CTCAE v5.0.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide progressive métastatique ou récurrente confirmée histologiquement ou cytologiquement.
• Maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, mesurable selon RECIST v1.1, ≥ 10 mm dans le plus grand diamètre par tomodensitométrie ou IRM (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm), et approprié pour une évaluation répétée pour les patients n’ayant pas un cancer de la prostate. Par contre au moins 1 lésion non irradiée auparavant, mesurable selon les critères RECIST v1.1, et/ou maladie mesurable par scan osseux et / ou maladie mesurable selon les critères 3 (PCWG3) pour les patients ayant un cancer de la prostate.
• Des échantillons de tumeurs archivés représentatifs fixé au formol et à la paraffine (de préférence) ou 20 lames fraîchement coupées et non colorées, avec un rapport de pathologie associé, sont obligatoire pour tous les groupes. Si le tissu tumoral est âgé de plus de 3 ans, une nouvelle biopsie tumorale est obligatoire pour les groupes A, B et D.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et aPTT ≤1 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 (5 x LNS en cas de métastases hépatiques) et albumine ≥ 28 g/L..
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40%, si insuffisance cardiaque congestive ou FEVG
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : calcium
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif 7 jours, avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé, y compris pour les analyses génétique (échantillons de plasma pour analyse de l’ADNc).
• COHORTE 1 : Mutation du gène de réparation de l'ADN déjà identifiée, local, avec un test mutationnel effectué moins de 1 an avant l’inclusion et aucune archive de tissu disponible ou tissu tumoral est supérieur à 3 ans, faisabilité d’une biopsie de tumeur fraîche seulement le tissu au trocart, la collecte d’échantillons de biopsie excisionnelle ou par carottage sera acceptée.
• COHORTE 1A (cancer du poumon non à petites cellules) :
• Traitement de maintenance antérieur par du pemetrexed ou au bevacizumab.
• Tumeurs PD-L1 positives validées selon l’une des méthodes de test.
• Traitement antérieur par 1 seule ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1.
• Traitement antérieure à 1 maximum de 3 lignes de traitement.
• Traitement antérieur par des sels de platine avec 1 sensibilité définie comme une maladie dont la réponse au moins partielle est atteinte après la dernière ligne de chimiothérapie au platine et le patient doit avoir progressé au moins 3 mois après la dernière cure de chimiothérapie.
• COHORTE 1B (cancer de la vessie ou urothélial) :
• Au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur et pas plus de 2 lignes de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique à base de platine.1 Rechute dans les 6 mois suivant la fin du traitement de chimiothérapie adjuvant / néoadjuvant est considérée comme traitement de 1re intention et chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante antérieure est autorisée si terminée ≥ 6 mois avant le début de la 1re ligne de traitement. Une maladie sensible au platine définie comme une maladie dont la réponse au moins partielle est atteinte après la dernière ligne de chimiothérapie au platine. Le patient doit avoir progressé au moins 3 mois après la dernière cure de chimiothérapie.
• Traitement antérieur par 1 seule ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1.
• COHORTE 1C (cancer de la prostate métastatique résistant à la castration) :
• Adénocarcinome de la prostate confirmé.
• Biopsie tumorale archivée ou nouvelle biopsie fraîche faite avant le début du traitement, 1 biopsie au centre ou excisionnelle à partir de tissu mou ou 1 biopsie osseuse est requise à partir d'un site non précédemment irradié.
• Maladie osseuse métastatique documentée par scintigraphie osseuse ou pathologie tissulaire mesurable par tomodensitométrie ou IRM.
• Castration chirurgicale ou médicale, avec des taux de testostérone
• Au moins 1, mais pas plus de 2 traitements antérieurs ciblés sur les récepteurs d'androgènes.
• Pas plus d’1 ligne de chimiothérapie antérieure à base de taxane ou docétaxel associé à du cabazitaxel. Si 1 chimiothérapie à base de taxane est utilisée plus d’1 fois, cela est considéré comme 1 ligne de traitement.
• Documentation de la progression, évaluée par l'investigateur au cours des 6 mois précédant la 1re dose de rucaparib définie par 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 ou progression du scanner osseux (au moins 2 nouvelles lésions plus 1 PSA en hausse à 1 intervalle de ≥ 1 semaine). Les patients traités par glucocorticoïdes systémiques pour le contrôle des symptômes doivent avoir documenté la progression du PSA avant le début de l’étude.
• Échantillon tumoral archivé. Les biopsies osseuses sont autorisées si une cellularité tumorale suffisante peut être atteinte.
• COHORTE 1D (autres types histologiques) :
• Traitement antérieur par des sels de platine avec 1 sensibilité définie comme une maladie dont la réponse au moins partielle est atteinte après la dernière ligne de chimiothérapie au platine et le patient doit avoir progressé au moins 3 mois après la dernière cure de chimiothérapie.
• Patients pour lesquels il n’existe plus de traitement standard ou qui ne le sont pas éligibles à un traitement standard ou qui refusent le traitement standard proposé avec un maximum de 3 lignes de traitements précédents.
• COHORTE 2 (Tumeur sensible aux platines définis comme une maladie ayant atteint une réponse au moins partielle après la dernière ligne de chimiothérapie au platine et progressant au moins 3 mois après la dernière cure de chimiothérapie) :
• COHORTE 2A (cancer du poumon non à petites cellules) :
• Au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur à base de platine avec 1 maximum de 3 lignes de traitements précédents.
• Traitement d'entretien par du pemetrexed ou du bevacizumab.
• Traitement antérieure par 1 seule ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 au maximum.
• COHORTE 2B (cancer de la vessie ou urothélial) :
• Au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur à base de platine mais pas plus de 2 lignes de traitement systémique antérieur. Une rechute dans les 6 mois suivant la fin du traitement de chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante à base de platine est considérée comme traitement de 1 re intention.
• Chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure achevée plus de 6 mois avant le début du traitement de première intention.
• Traitement antérieure par 1 seule ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 au maximum.
• COHORTE 2C (cancer de l’estomac ou adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne) :
• Progression confirmée par imagerie après au moins 1 et au plus 2 traitements antérieurs, d’un adénocarcinome métastatique ou gastrique ou gastro-oesophagien.
• Traitement de 1ère intention doit contenir 1 traitement à base de platine.
• Rechute dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante à base de 5-fluoropyrimidine et de platine est considérée comme un traitement de 1 re intention.
• Chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure achevée plus de 6 mois avant le début du traitement de première intention.
• Chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure achevée plus de 6 mois avant le début du traitement de première intention.
• COHORTE 3 (cancer de la prostate résistant à la castration métastatique) :
• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement.
• Maladie osseuse métastatique documentée par scintigraphie osseuse ou pathologie tissulaire mesurable par tomodensitométrie ou IRM. Les patients dont la maladie est limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ne sont pas éligibles.
• Castration chirurgicale ou médicale, avec des taux de testostérone
• Au moins 1, mais pas plus de 2, traitement antérieur ciblés sur les récepteurs d'androgènes.
• Traitement antérieur par du docétaxel ou du cabazitaxel.
• Progression documentée, évaluée par l'investigateur définie par 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 ou progression du scanner osseux (au moins 2 nouvelles lésions plus un PSA en hausse)..Les patients traités par sous glucocorticoïdes systémiques pour le contrôle des symptômes doivent avoir 1 progression documenté du PSA pendant le traitement systémique par des glucocorticoïdes avant le début du traitement par C0D1.
• Echantillon tumoral archivé ou une nouvelle biopsie avant le début du traitement.
• COHORTE 4 (carcinome de rein à cellules claires) :
• Au moins 2, mais pas plus de 3, lignes de traitements antérieurs.
• Traitement antérieur à une seule ligne d'anti-pd-1 ou d'anti-pd-l1.
• Biopsie principale ou excisionnelle à partir de tissus mous ou une biopsie osseuse est nécessaire à partir d'un site non précédemment irradié (les échantillons de tumeurs ayant progressé dans un site de rayonnement antérieur sont autorisés ; d'autres exceptions peuvent être envisagées après la consultation du promoteur).

Critère de non inclusion

• Antécédents de maladie leptoméningée notamment, métastase symptomatique ou incontrôlée du système nerveux central ou métastase nécessitant des doses croissantes de stéroïdes ou une dose stable de stéroïdes > 10 mg de prednisone par jour, ou compression de la moelle épinière sans preuve que la maladie ait été cliniquement stable ≥2 semaines avant le 1 r jour de traitement.
• Maladie inflammatoire auto-immune / à médiation immunitaire, notamment colite, pneumonie, hépatite, hypophysite, néphrite, hyperthyroïdie, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, la granulomatose de Wegener, la maladie de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, 1 vascularite ou 1 glomérulonéphrite. Les patients ayant 1 hypothyroïdie stable ou diabète de type 1 stable sont autorisés.
• Maladie inflammatoire chronique ou documentée de l’intestin notamment 1 maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.
• Troubles médicaux sérieux ou non contrôlés, notamment : une infection en cours ou active ou une infection grave nécessitant une hospitalisation ou l'administration d'antibiotiques systémique dans les 2 semaines suivant le début du traitement, un ulcère gastrique actif ou une gastrite ; des diathèses hémorragiques actives. Les patients ayant 1 antibioprophylaxie sont autorisés.
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique nécessitant le maintien du traitement par bisphosphonate ou denosumab. Les patients sans antécédents ou sans hypercalcémie cliniquement significative traités par bisphosphonate ou denosumab pour prévenir les troubles osseux sont autorisés.
• Épanchement pleural, péricardique ou ascite incontrôlé nécessitant des procédures de drainage récurrentes (1 fois par mois ou plus fréquemment). Les patients ayant des sondes à demeure sont autorisés.
• Douleur non contrôlée liée à la tumeur. Les patients traités contre la douleur doivent suivre un schéma thérapeutique stable au début de l'étude et les lésions symptomatiques pouvant faire l'objet d'une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l’inclusion.
• Tuberculose active.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie organisée (bronchiolite oblitérante, pneumonie cryptogénique), ou signes de pneumopathie active. Les patients ayant 1 antécédent de pneumopathie de rayonnement dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés.
• Autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans précédents l’étude. Les patients ayant une tumeur maligne traitée curativement et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant l’inclusion et présentant un faible risque potentiel de récurrence, un cancer de la peau sans mélanome ou lentigo malin sans preuve de maladie ou un carcinome in situ traité adéquatement sans signe de maladie sont autorisés.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, épanchement péricardique.
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par corticostéroïdes systémiques ou par d’autres immunosuppresseurs (y compris, sans toutefois s’y limiter, de la prednisone, du cyclophosphamide, de l’azathioprine, du méthotrexate, de la thalidomide et des anti-TNF) dans les 2 semaines avant la 1 re administration du traitement. Les corticostéroïdes inhalés pour traiter 1 maladie pulmonaire obstructive chronique ou les minéralocorticoïdes chez les patients ayant une hypotension orthostatique, ou des corticostéroïdes supplémentaires à faible dose en cas d'insuffisance corticosurrénalienne ou des stéroïdes topiques pour les maladies cutanées, sont autorisés.
• Traitement antérieur avec des agents immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant le premier jour de traitement.
• Traitement antérieur par un anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, traitement endocrinien (sauf hormonothérapie par agonistes du LHRH pour les patients atteints d'un cancer de la prostate), thérapie ciblée, traitement biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) dans les 28 jours avant à la première dose de traitement ou au moins 5 demi-vies du traitement, selon la période la plus courte.
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédent la première dose de traitement.
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide et/ou double greffe de sang de cordon ombilical.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie sont autorisés).
• Tout événement indésirable antérieur lié au système immunitaire de grade ≥3 lors de l'administration d'un traitement par immunothérapie antérieur, ou tout événement indésirable antérieur lié au système immunitaire non résolu > grade 1.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité graves à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux ou antécédents d’allergie ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB (AgHBs négatif et AgHBc positif) ou VHC (PCR négative).positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• COHORTE 1 :
• COHORTE 1A (cancer du poumon non à petites cellules) : mutation EGFR et réarrangement ALK ou ROS1 ; hyperprogression antérieure sous immunothérapie.
• COHORTE 1B (cancer de la vessie urothéliale) : Hyperprogression antérieure sous immunothérapie ;
• COHORTE 1C (cancer de la prostate résistant à la castration métastatique) : cancer neuroendocrine et du carcinome à petite cellules ; maladie limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ; traitement antérieur par radium 223 ; traitement antérieur par un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1, du carboplatine et/ou un inhibiteur de la PARP.
• COHORTE 1D (Autres types histologiques) : traitement antérieur par un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1.
• COHORTE 2 (Tumeur sensible aux platines définis comme une maladie ayant atteint une réponse au moins partielle après la dernière ligne de chimiothérapie au platine et progressant au moins 3 mois après la dernière cure de chimiothérapie) :
• COHORTE 2A : cancer du poumon non à petites cellules ; mutation EGFR, un réarrangement ALK ou ROS1 ; hyper-progression antérieure en immunothérapie.
• COHORTE 2B (cancer de la vessie ou urothélial) : Hyper-progression antérieure en immunothérapie.
• COHORTE 2C (cancer de l’estomac ou adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne) : Traitement antérieur par un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1.
• COHORTE 3 (cancer de la prostate résistant à la castration métastatique) : cancer neuroendocrine et du carcinome à petite cellules ; traitement antérieur par un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1, carboplatine et/ou 1 inhibiteur de la PARP ; Traitement antérieur par radium 223.
• COHORTE 4 (carcinome du rein à cellules claires) : hyperprogression antérieure sous immunothérapie.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'essai sur le registre européen, www.clinicaltrialsregister.eu