Étude 204653 : étude de phase 1 visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du GSK3326595 chez des patients ayant une tumeur solide ou un lymphome...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3301

Étude 204653 : étude de phase 1 visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du GSK3326595 chez des patients ayant une tumeur solide ou un lymphome non hodgkinien.

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Les tumeurs solides représentent 90% des cancers humains. Les lymphomes non-hodgkiniens prennent naissance dans les lymphocytes, qui sont des cellules du système lymphatique impliquées dans les réactions de défense de l’organisme. Ils apparaissent le plus souvent dans un groupe de ganglions lymphatiques ou dans autres organes comme l’estomac, l’intestin, la peau ou le cerveau et ils peuvent se propager à n’importe quel tissu ou organe. Il y a plus de 30 types de lymphomes non hodgkiniens et ils constituent le cinquième cancer le plus fréquent chez l’adulte. Le GSK3326595 est un inhibiteur de la protéine PRMT5, qui bloque la prolifération cellulaire et induit la mort des cellules tumorales qui surexpriment la PRMT5. Il a montré une forte activité antitumorale dans des études précliniques antérieures. L’objectif de cet essai est d’évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du GSK3326595 chez des patients ayant une tumeur solide ou un lymphome non hodgkinien. L’étude se dérouléra en 2 étapes . Lors de la première étape de l’étude, tous les patients recevront du GSK3326595 1 fois par jour ou 2 fois par jour selon un schéma d’escalade de dose. La dose de GSK3326595 sera progressivement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer. Lors de la deuxième étape de l’etude, les patients seront répartis selon leur maladie en 5 cohortes : - Cohorte 2a pour les patients ayant un cancer du sein triple négatif. - Cohorte 2b pour les patients ayant un carcinome métastatique des cellules transitionnelles de la vessie. - Cohorte 2c pour les patients ayant un glioblastome récurrent. - Cohorte 2d pour les patients ayant un lymphome non hodgkinien muté pour p53. - Cohorte 2e pour les patients ayant un lymphome non hodgkinien normal pour p53. Lors de cette deuxième étape, les patients recevront du GSK3326595 à la dose déterminée lors de la première étape jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 2 ans.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes. Etape 1 : tous les patients reçoivent du GSK3326595 PO une fois par jour ou 2 fois par jour en escalade de dose. Etape 2 : les patients sont répartis selon leur maladie en 5 cohortes : - Cohorte 2a : patients ayant un cancer du sein triple négatif. - Cohorte 2b : patients ayant un carcinome métastatique des cellules transitionnelles de la vessie. - Cohorte 2c : patients ayant un glioblastome récurrent. - Cohorte 2d : patients ayant un lymphome non hodgkinien muté pour p53. - Cohorte 2e : patients ayant un lymphome non hodgkinien normal pour p53. Dans cette partie 2, tous les patients reçoivent le GSK3326595 PO à la dose déterminée lors de la partie 1 jusqu’à progression de la maladie ou toxicité. Les patients sont suivis pendant 2 ans.;


Objectif principal

Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables et des événements indésirables graves (partie 1). Évaluer le nombre de patients sortis de l’étude à cause des événements indésirables ainsi que des arrêts de traitement et des réductions de dose (partie 1). Évaluer le nombre de patients avec des toxicités limitant la dose (partie 1). Évaluer le nombre de patients avec un changement significatif des paramètres de laboratoire hématologiques, biologiques et urinaires (partie 1). Évaluer le nombre de patients avec un changement significatif de la température, de la tension artérielle systolique et diastolique, du pouls, du taux respiratoire, des paramètres de l’examen physique et des paramètres spécifiques des organes (partie 1). Pour la cohorte des tumeurs solides et la cohorte de lymphomes non hodgkiniens, évaluer le taux de réponse globale (partie 2). Pour la cohorte de glioblastome, évaluer la survie sans progression selon les critères RANO (partie 2).;


Objectif secondaire

Évaluer le changement de la diméthylation symétrique de l’arginine (SDMA) (partie 1 et 2). Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du GST3326595 administré en dose unique ou en doses répétées (partie 1 et 2). Évaluer le taux de réponse globale selon les critères RECIST 1.1 (partie 1). Évaluer le nombre de patients avec une réponse clinique (partie 1). Évaluer la survie sans progression (partie 2). Évaluer la relation entre l’état mutationnel de p53 et la réponse clinique chez des patients ayant un lymphome non hodgkinien (partie 2). Évaluer le nombre de patients sortis de l’étude dû à des événements indésirables ainsi que des arrêts de traitement et des réductions de dose (partie 2). Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables et des événements indésirables graves (partie 1 et 2). Évaluer le nombre de patients sortis de l’étude dû à des événements indésirables ainsi que des arrêts de traitement et des réductions de dose (partie 2). Évaluer le nombre de patients avec un changement significatif des paramètres de laboratoire hématologiques, biologiques et urinaires (partie 2). Évaluer le nombre de patients avec un changement significatif de la température, de la tension artérielle systolique et diastolique, du pouls, du taux respiratoire, des paramètres de l’examen physique et des paramètres spécifiques des organes (partie 2). Pour la cohorte de glioblastome, évaluer le taux de réponse globale (partie 2). Évaluer la durée de la réponse (partie 2).


Critère d'inclusion

  • Age ≥ 18 ans.
  • Partie 1 : Tumeur solide non résécable ou métastatique confirmée par histologie ou cytologie. Au moment de l’inclusion les patients doivent avoir eu une progression sous un traitement antérieur et ne pas avoir un traitement standard qui pourrait atteindre une réponse clinique durable ou refuser un traitement standard ou être non indiqués pour recevoir un traitement standard ou avoir une maladie pour laquelle n’existe pas un traitement standard.
  • Partie 2 : cancer du sein triple négatif non résécable ou métastatique confirmé par histologie ou cytologie, carcinome des cellules transitionnelles non résécable ou métastatique de la vessie, des uretères ou du bassinet du rein, glioblastome récurrent ou lymphome non hodgkinien. Au moment de l’inclusion les patients doivent avoir eu une progression sous un traitement antérieur et ne pas avoir un traitement standard qui pourrait atteindre une réponse clinique durable ou refuser un traitement standard ou être non indiqués pour recevoir un traitement standard.
  • Partie 1 : maladie évaluable. Une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 est recommandée mais pas requise.
  • Partie 2 : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
  • Pour la cohorte d’expansion pour la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et les métabolites, les patients doivent être d’accord pour avoir des biopsies de la tumeur avant et après le dosage et d’autres procédures pour collecter des échantillons additionnels.
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique, hépatique, rénale et cardiaque adéquates.
  • Capacité à avaler et retenir un traitement par voie orale.
  • Test de grossesse sérique négatif.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Anomalie cardiaque tel qu’un antécédent de syndrome coronarien aigu (y compris un infarctus du myocarde et un angor instable), angioplastie coronarienne ou pose d’un stent dans les 6 derniers mois avant le début du traitement de l’étude, présence d’un pacemaker, intervalle QT corrigé ≥ 450 msec (formule de Fridericia), arythmie non contrôlée (les patients avec une fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus d’un mois avant le début du traitement peuvent être éligibles) ou insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2.
  • Traitement antérieur récent par tout traitement anticancéreux non-monoclonal dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement de l’étude, toute mitomycine C ou nitrosourée dans les 42 jours avant le début du traitement de l’étude, tout traitement avec un agent biologique (y compris des anticorps monoclonaux) est autorisé s’il est arrêté plus de 28 jours avant et tous les événements indésirables liés au traitement ont été résolus au grade ≤ 1.
  • Traitement concomitant avec un médicament non autorisé à l’étude.
  • Toute radiothérapie dans les 14 jours ou chirurgie majeure dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude. Pour les patients de la cohorte de glioblastome, la radiothérapie doit être complétée au moins 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Traitement antiandrogénique pour le cancer de la prostate, tel que le bicalutamide, dans les 4 semaines avant l’inclusion. Des traitements hormonaux de deuxième ligne tel que l’enzalutamide ou l’abiratérone doivent être arrêtes 2 semaines avant l’inclusion. Les patients ayant un cancer de la prostate qui continuent le traitement avec des agonistes ou des antagonistes de la LHRH et de la prednisone ou prednisolone à faible dose peuvent être inclus dans l’étude.
  • Antécédent de sensibilité aux médicaments de l’étude ou leurs composants ou antécédent d’allergie à un médicament qui empêche la participation à l’étude.
  • Toxicités liées à un traitement antérieur non résolues au grade ≤ 1 (NCI CTCAE) sauf une alopécie ou une neuropathie périphérique de grade ≤ 2 à l’allocation de traitement.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients VHC positifs peuvent être inclus uniquement s’ils ont un test négatif pour l’ARN par PCR.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • Tumeur maligne attribuée à une greffe antérieure d’un organe solide.
  • Métastases cérébrales ou leptoméningéales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle osseuse. Les patients traités antérieurement pour ces conditions qui ont une maladie stable du système nerveux central pendant plus d’un mois, qui sont asymptomatiques et sans traitement par des corticostéroïdes ou sous une dose stable de corticostéroïdes pendant au moins un mois avant le début du traitement de l’étude sont autorisés. Pour la partie 1, les patients ayant un glioblastome peuvent être inclus s’ils ont une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Pour la partie 2, les patients ayant un glioblastome peuvent être inclus indépendamment de la dose de stéroïdes.
  • Maladie systémique sévère ou non contrôlée (ex. maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée ou épisodes d’hémorragie cliniquement significatifs). Toute condition médicale sévère et/ou instable antérieure, trouble psychiatrique ou autre condition qui peut interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou la conformité aux contraintes du protocole.
  • Anomalie gastrointestinale cliniquement significative qui peut altérer l’absorption tel qu’un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac et/ou des intestins.
  • Antécédent d’une deuxième tumeur maligne, sauf un cancer de la peau autre qu’un mélanome dans les 3 dernières années. Les patients ayant une deuxième tumeur maligne indolente, in situ ou traité de façon définitive peuvent être inclus même s’ils ont eu le traitement avant les dernières 3 années.