Extrait

La leucémie lymphoblastique aiguë est un cancer du sang et de la moelle osseuse qui apparaît à la suite de modifications de l’ADN d’une cellule souche de la moelle osseuse en croissance qui donnera lieu aux cellules sanguines. La cellule endommagée se transformera en une cellule leucémique qui va se multiplier, entraînant une accumulation des cellules qu’on appelle blastes leucémiques. Cette maladie évolue rapidement en absence de traitement. La thérapie CAR-T est produite pour chaque patient individuellement à partir de leurs propres cellules. Pendant le traitement, les cellules T sont extraites du sang du patient et reprogrammées génétiquement pour devenir des cellules T capables de produire un récepteur d’antigènes CD19 chimérique qui va leur permettre de reconnaitre et détruire les cellules cancéreuses qui expriment le CD19 et les cellules B. L’axicabtagène ciloleucel (KTE-C19) est une thérapie cellulaire de type CAR-T. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KTE-C19 chez des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaire. Tous les patients recevront une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine et du cyclophosphamide suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE-C19). Les patients seront suivis pendant 1 an.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non-randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine en IV et du cyclophosphamide en IV suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE-C19) en IV. Les patients sont suivis pendant 1 an.;

Objectif principal

Évaluer l’incidence d’événements indésirables définie par les toxicités limitant la dose (phase 1). Évaluer le taux de rémission complète globale (phase 2).;

Objectif secondaire

Évaluer la durée de la rémission. Évaluer le taux de rémission avec une maladie résiduelle minimale négative. Évaluer le taux de greffes allogéniques de cellules souches. Évalue la survie globale.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B, récurrente ou réfractaire définie par un des critères suivants : maladie primaire réfractaire, première rechute avec une première rémission dans les 12 derniers mois, maladie récurrente ou réfractaire après une première ou dernière thérapie de rattrapage, maladie récurrente ou réfractaire après une greffe allogénique de plus de 100 jours avant l’inclusion.
• Maladie morphologique dans la moelle osseuse (≥ 5% de blastes).
• Les patients ayant une maladie positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+) sont éligibles s’ils sont intolérants aux inhibiteurs de tyrosine kinases ou s’ils ont une maladie récurrente ou réfractaire malgré le traitement avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases différentes.
• Pour les patients traités antérieurement avec du blinatumomab, expression de CD19 tumorale dans la moelle osseuse ou le sang périphérique.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 mg/dL (à l’exception des patients ayant un syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 50%.
• Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 92% à l’air ambiant.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Leucémie ou lymphome de Burkitt selon la classification OMS ou leucémie myéloïde chronique avec une crise de blastes lymphoïde.
• Maladie extramédullaire isolée.
• Anomalies du système nerveux central : présence d’une maladie CNS-3 ou CNS-2 avec des changements neurologiques, antécédent ou présence de tout trouble du système nerveux central tel qu’une épilepsie, une ischémie ou une hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du système nerveux central.
• Antécédent d’un syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome connu d’insuffisance médullaire.
• Immunodéficience primaire.
• Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection non contrôlée ou qui nécessite des antimicrobiens intraveineux.
• Syndrome du greffon contre l’hôte aigu de grade II-IV selon les critères Glucksberg ou de sévérite B-D selon l’indice IBMTR ou un syndrome du greffon contre l’hôte aigu ou chronique qui nécessite un traitement systémique dans les 4 mois avant l’inclusion.
• Antécédent de maladie auto-immune (ex. maladie de Crohn, arthrite rhumatoïde, lupus systémique) qui résulte en la lésion d’un organe ou qui nécessite un traitement avec des immunosuppresseurs ou des agents modifiant une maladie systémique dans les 2 dernières années.
• Antécédent de tumeur maligne autre qu’un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (ex. du col de l’utérus, de la vessie ou du sein) au moins qu’il soit en rémission pendant au moins 3 ans.
• Évidence d’épanchement péricardique ou d’arythmies cliniquement significatives.
• Antécédent d’infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois après l’inclusion.
• Antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois après l’inclusion.
• Traitement antérieur avec : chimiothérapie de rattrapage, y compris des inhibiteurs de tyrosine kinases pour une leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ dans la semaine avant l’inclusion, thérapie antérieure ciblant le CD19 autre que le blinatumomab, traitement avec de l’alemtuzumab dans les 6 mois avant une leucaphérèse ou traitement avec du clofarabine ou du cladribine dans les 3 mois avant une leucaphérèse, perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours avant l’inclusion, tout médicament utilisé pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant l’inclusion, traitement systémique antérieur avec un inhibiteur ou stimulateur des points de contrôle du système immunitaire dans plus de 3 demi-vies ou traitement avec des corticostéroïdes dans les 7 jours avant l’inclusion.
• Vaccin vivant reçu moins de 4 mois avant l’inclusion.
• Présence d’une sonde ou drainage (ex. néphrostomie percutanée, sonde de Foley, drainage biliaire ou cathéter pleural, péritonéal ou péricardique). Les réservoirs Ommaya et les cathéters pour des accès veineux centraux tels que le Port-a-Cath ou le Hickman sont autorisés.
• Patient incapable de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr