Extrait

Les hémopathies malignes regroupent un ensemble hétérogène de cancers des cellules sanguines et de leurs précurseurs. Parmi cet ensemble, on distingue les leucémies, les syndromes myélodysplasiques et les lymphomes. L’objectif de cet essai est de caractériser l’innocuité, la tolérance et l’efficacité du tirabrutinib associé à l’obinutuzumab et à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib), chez des patients ayant une hémopathie maligne lympho-prolifératives à cellules B en rechute ou réfractaires. Cette étude se déroulera en 2 parties. Lors de la première partie, les patients participeront à une phase d’escalade de dose pendant laquelle le tirabrutinib sera administré à des doses croissantes par petits groupes de patients. Chaque groupe recevra une dose différente de tirabrutinib par voie orale associé à l’idélalisib par voie orale (ou à l’entosplétinib par voie orale). Dès qu’un niveau de dose de tirabrutinib associé à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib) sera jugé comme sûr et toléré, des cohortes de patients supplémentaires seront incluses pour recevoir un traitement associant l’obinutuzumab (en perfusion intraveineuse), le tirabrutinib et l’idélalisib (ou l’entosplétinib). Lors de la deuxième partie, les patients participeront à une phase d’extension pendant laquelle ils recevront la dose de tirabrutinib retenue lors de la première étape. Le traitement sera administré pour 2 ans au maximum. Les patients inclus dans le bras d’extension suivront le même calendrier de traitement et d’évaluation que dans le bras d’escalade de doses. Après l’arrêt du traitement, les patients seront suivis pendant 1 mois pour l’innocuité.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b d’escalade de dose et multicentrique. Cette étude comporte 2 parties. - Première partie (phase d’escalade de dose selon un schéma standard) : les patients reçoivent une dose unique de tirabrutinib à J1 de la cure 1, puis débutent l’idélalisib OU l’entosplétinib à J2 de la cure 1. Le traitement est administré tous les jours lors de cure de 28 jours. L’inclusion dans une nouvelle cohorte ne démarre pas tant que le dernier patient de la cohorte précédente n’a pas réalisé la période d’innocuité de 28 jours. Dès qu’un niveau de dose de tirabrutinib associé à l’idélalisib ou à l’entosplétinib est jugé comme sûr et toléré, des cohortes de patients supplémentaires sont incluses pour recevoir l’association d’obinutuzumab, tirabrutinib et idélalisib ou entosplétinib. L’obinutuzumab est initié à J1 avec une 1ère dose test. Si cette dose est bien tolérée, la quantité restante de dose totale est administrée à J1, sinon elle est administrée à J2. Les perfusions suivantes d’obinutuzumab sont administrées à J6 et J13 de la cure 1, le jour 1 de la cure 2 puis tous les 28 jours jusqu’au jour 1 de la 6ème cure pour un nombre maximal de 8 perfusions IV. Un groupe de patients ayant une leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire recevra le tirabrutinib seul en une prise quotidienne. - Deuxième partie (phase d’extension pour un sous-type spécifique d’hémopathies malignes à cellules B) : les patients reçoivent du tirabrutinib PO associé à l’idélalisib PO ou à l’entosplétinib PO. La phase d’extension peut aussi inclure des patients qui reçoivent l’association de l’obinutuzumab IV, du tirabrutinib PO et de l’idélalisib PO ou de l’entosplétinib PO chez des patients atteints d’hémopathies malignes à cellules B spécifiques. Les patients inclus dans le bras d’extension suivent le même calendrier de traitement et d’évaluation avec un échantillonnage PK épars. Un patient ne présentant aucun argument de progression de la maladie par une évaluation clinique ou une TDM (ou IRM) peut continuer à recevoir les médicaments de l’étude jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. Après l’arrêt du traitement, les patients sont suivis pendant 1 mois pour vérifier l’innocuité du traitement reçu.;

Objectif principal

Phase d’escalade de dose : évaluer l’innocuité et la tolérance du tirabrutinib associé à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib), et évaluer l’innocuité et la tolérance du tirabrutinib associé à l’obinutuzumab et à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib). Phase d’extension de dose : - Évaluer l’efficacité préliminaire du tirabrutinib associé à l’obinutuzumab et à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib) dans les hémopathies malignes lymphoprolifératives à cellules B. - Évaluer l’efficacité préliminaire du tirabrutinib associé à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib) chez des patients ayant une hémopathie maligne lymphoproliférative à cellules B en rechute ou réfractaires. - Évaluer l’efficacité préliminaire du tirabrutinib administré seul à 80 mg une fois par jour chez des patients ayant une leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaires.;

Objectif secondaire

PHASE D’ESCALADE DE DOSE : Évaluer l’efficacité préliminaire du tirabrutinib associé à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib) Evaluer l’efficacité préliminaire du tirabrutinib associé à l’obinutuzumab et à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib). Evaluer la pharmacocinétique (PK) du tirabrutinib administré seul et en association avec l’idélalisib (ou à l’entosplétinib). PHASE D’EXTENSION DE DOSE : Mieux caractériser l’innocuité et la tolérance du tirabrutinib associé à l’idélalisib ou à l’entosplétinib chez des patients atteints d’un sous-type de tumeur spécifique (à déterminer). Mieux caractériser l’innocuité et la tolérance du tirabrutinib associé à l’obinutuzumab et à l’idélalisib (ou à l’entosplétinib) chez des patients atteints d’un sous-type de tumeur spécifique (à déterminer). Caractériser l’innocuité et la tolérance et évaluer l’efficacité préliminaire du tirabrutinib seul chez des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires. Évaluer la pharmacodynamique exploratoire et les biomarqueurs pronostiques associés aux réponses cliniques au tirabrutinib seul et en association avec l’idelalisib (ou l’entospletinib) avec ou sans ajout d’obinutuzumab chez des patients atteints d’hémopathies malignes lymphoprolifératives à cellules B en rechute ou réfractaires Évaluer la pharmacodynamique exploratoire et les biomarqueurs pronostiques associés aux réponses cliniques au tirabrutinib seul à 80 mg une fois par jour chez des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires Évaluer les expositions plasmatiques du tirabrutinib administré seul et en association avec l’idelalisib (ou l’entospletinib) chez des patients atteints d’hémopathies malignes lymphoprolifératives à cellules B en rechute ou réfractaires. Évaluer la PK du tirabrutinib administré en association avec l’obinutuzumab et l’idelalisib ou l’entospletinib chez des patients atteints d’hémopathies malignes lymphoprolifératives à cellules B en rechute ou réfractaires

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic de lymphome folliculaire (LF), lymphome à zone marginale (LZM), lymphome lymphocytique (LL), leucémie lymphoïde chronique (LLC) (répondant aux critères IWCLL 2008), lymphome à cellules du manteau (LCM), maladie de Waldenström (MM) ou ou lymphome à cellules B non germinales (LBDGC non CG) tel que documenté par le dossier médical et avec histologie, d’après mes critères établis par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
• Traitement antérieur pour LF, LZM, LL, LCM ou MW avec ≥ 2 ou pour LLC ou LBDGC non-CG avec ≥ 1 schéma antérieur à base de chimiothérapie ou d’immunothérapie : patient non éligible à la transplantation et ayant eu soit une progression de la maladie soit une absence de réponse (maladie stable) documentée avec le schéma de traitement le plus récent.
• Présence d’une lymphadénopathie radiographiquement mesurable ou d’une atteints maligne lymphoïde extra-nodale.
• Résolution à un grade ≤ 1 de tous les effets toxiques aigus d’un traitement antitumoral antérieur avant le début du traitement de l’étude (à l’exception de l’alopécie [grade 1 ou 2 autorisé], ou des paramètres médullaires [grade 1 ou 2 autorisé quel que soit le paramètre]).
• Espérance de vie > 4 mois.
• Fonction hématologique : plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,0 g/dL, NAPN ≥ 1,0 x 109/L (sans transfusion plaquettaire ou facteurs de croissance dans les 7 jours précédant les valeurs hématologiques de laboratoire obtenues à la visite de sélection).
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine totale ou conjuguée ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
• Les patientes aptes à procréer doivent accepter de s’abstenir de rapports hétérosexuels ou d’utiliser une méthode de contraception spécifique au protocole.
• Les hommes en capacité de procréer ayant des rapports hétérosexuels doivent accepter d’utiliser la ou les méthodes de contraception précisées dans le protocole.
• Patient capable et acceptant de respecter la prophylaxie spécifiée par le protocole pour la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ).
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédent d’hémopathie lymphoïde autre que ceux autorisés conformément aux critères d’inclusion.
• Lymphome du système nerveux central ou de la leptoméninge connue actif. Aucun document d’imagerie de l’absence ou de la présence d’une maladie centrale n’est requis.
• Antécédent de syndrome myélodysplasique.
• Antécédent ou présence de transformation de Richter.
• Antécédent de cancer non-lymphoïde à l’exception des suivants : carcinome basocellulaire ou spinocellulaire cutané local adéquatement traité, carcinome in situ du col de l’utérus, cancer superficiel de la vessie, cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans nécessité de traitement ou ne nécessitant qu’un traitement hormonal et avec un antigène prostate spécifique normal pendant ≤ 1 an avant le début du traitement de l’étude, ou tout autre cancer en rémission totale depuis ≥ 5 ans.
• Antécédent de traitement par un inhibiteur des protéines AKT, BTK, PI3K (dont idélalisib, GS-9820, GS-9901), JAK, Mtor ou SYK à l’exception de groupe V (tirabrutinib seul), pour lequel seul un traitement antérieur par BKT est exclus.
• Antécédent d’AVC ou d’hémorragie intracrânienne dans les 12 mois précédant l’inclusion.
• Antécédent de sensibilité ou d’intolérance à l’un des excipients du médicament administré selon le bras de l’étude (tirabrutinib, idélalisib, entosplétinib ou obitunuzumab).
• Pour les patients du bras idélalisib : antécédent de réaction allergique grave dont anaphylaxie et nécrolyse épidermique toxique.
• Pour les patients du bras obinutuzumab : traitement précédant par obinutuzumab et/ou toute infection active.
• Pour les patients du bras entosplétinib : utilisation d’inducteurs puissants de CYP3A4 ou CYP2C9 ou d’inducteurs modérés de CYP2C9 dans les 2 semaines qui précèdent la première dose du médicament de l’étude ; utilisation d’un inhibiteur de la pompe à protons pendant la fenêtre d’inclusion. Les antagonistes des récepteurs H2 sont autorisés.
• Utilisation d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inducteurs de la P-gp dans les 2 semaines précédant la première dose du produit de l’étude pour les deux bras de l’étude.
• Thérapie immunosuppressive en cours, dont corticostéroïdes systémiques pour le traitement d’une tumeur lymphoïde. L’utilisation courante de corticostéroïdes systémiques à faible dose (≤ 5 mg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) est autorisée. Pendant la participation à l’étude, les patients peuvent recevoir des corticostéroïdes systémiques ou autres si nécessaire pour des maladies comorbides induites par le traitement.
• Moins de 21 jours depuis l’administration d’un traitement par agent biologique, petites molécules, immunothérapie, chimiothérapie, radiothérapie ou autre agent pour une tumeur lymphoïde, y compris d’autres produits expérimentaux.
• Atteints hépatique courante, maladie hépatique alcoolique, stéatohépatite non alcoolique, cirrhose biliaire primaire, obstruction extra-hépatique courante causée par une cholélithiase, cirrhose du foie ou hypertension portale.
• Sérologie positive à l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) ou positive à l’anticorps anti-noyau de l’hépatite B.
• Sérologie positive à l’anticorps du virus de l’hépatite C (VHC).
• Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• Infection en cours par le CMV, traitement pu prophylaxie dans les 28 jours précédant le test de dépistage d’une infection active par le CMV.
• Pneumopathie symptomatique en cours.
• Maladie inflammatoire des intestins en cours.
• Participation simultanée à une autre étude clinique thérapeutique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr