Extrait

Le lymphome non hodgkinien est un cancer qui prend naissance à partir de cellules du système lymphatique, des lymphocytes, impliquées dans les réactions de défense de l’organisme. Le lymphome non hodgkinien apparaît le plus souvent dans un groupe de ganglions lymphatiques ou moins fréquemment dans un autre organe comme l’estomac, l’intestin, la peau ou le cerveau et il peut se propager à n’importe quel tissu ou organe. Les lymphomes non hodgkiniens constituent un groupe de plus de 30 maladies qui diffèrent par l’apparence de leurs cellules, leur développement et leur impact sur l’organisme. Ils sont classifiés par le type de cellules impliquées (lymphocytes B ou T), l’évolution de la maladie et l’extension de la tumeur dans le corps. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le nivolumab est une nouvelle immunothérapie anti-PD-1 qui bloque la tolérance du système immunitaire à la présence de cellules tumorales. Le brentuximab vedotin est un anticorps monoclonal anti CD30 qui a montré la capacité d’augmenter l’effet du nivolumab dans les études précédentes sur d’autre types de cancer. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du nivolumab associé au brentuximab vedotin chez des patients ayant un lymphome non hodgkinien récurrent ou réfractaire avec expression de CD30. Les patients recevront du brentuximab vedotin associé au nivolumab toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Pour la première cure, le brentuximab vedotin sera administré le premier jour et le nivolumab une semaine après, puis pour toutes les cures suivantes les deux traitements seront administrés le premier jour de chaque cure. Les patients auront 2 visites de suivi à l’hôpital à 35 jours après la fin du traitement puis 80 jours après, puis ils seront suivis par des visites ou par téléphone tous les 3 mois pendant toute leur vie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non randomisée et multicentrique. L’étude comprend une phase d’évaluation de dose et une phase d’expansion. Les patients reçoivent du brentuximab vedotin en IV associé au nivolumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Pour la première cure, le brentuximab vedotin est administré le premier jour et le nivolumab une semaine après, puis pour toutes les cures suivantes les deux traitements sont administrés le premier jour de chaque cure. Les patients ont 2 visites de suivi à l’hôpital à 35 jours après la fin du traitement puis 80 jours après, puis ils sont suivis lors de visites ou par téléphone tous les 3 mois pendant toute leur vie.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin. Évaluer le bénéfice clinique de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin par le taux de réponse objective (réponse partielle ou rémission complète).;

Objectif secondaire

Évaluer la durée de la réponse globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur. Évaluer le taux de réponse complète et la durée de rémission complète avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur. Évaluer la survie sans progression et la survie globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur. Évaluer la réponse indéterminée selon les critères LYRIC. Évaluer l’expression de CD30 et la corréler avec la réponse et évaluer le statut PD-L1/L2 et le corréler avec la réponse. Caractériser les effets moléculaires de l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab sur les cellules tumorales et la réponse immunitaire et identifier les biomarqueurs de réponse ou de résistance à cette association. Évaluer le microenvironnement tumoral et le statut immunitaire périphérique. Caractériser les pharmacocinétiques du nivolumab et du brentuximab vedotin et explorer les relations exposition-réponse. Caractériser l’immunogénicité du nivolumab et du brentuximab vedotin suite à l’association de traitements. Évaluer les changements de l’état de santé général par des questionnaires EQ-5D-3L (Cohorte B).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans (≥ 15 ans pour un lymphome médiastinal primitif à cellules B).
• Un des sous-types de lymphome non hodgkinien suivants, avec confirmation histologique : i) lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire : 1) LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou patients avec LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches. 2) Transformation de Richter (transformation en lymphomes non hodgkiniens agressifs des leucémies lymphoïdes chroniques) en LDGCB. ii) Lymphome périphérique à cellules T de tous les sous-types sauf le lymphome anaplasique à grandes cellules en rechute et/ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard. iii) Lymphome cutané à cellules T (sous-types mycosis fongoïde et syndrome de Sézary uniquement) avec un diagnostic de mycosis fongoïde/syndrome de Sézary par des critères biologiques, moléculaires et immunopathologiques en rechute ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard. Stade IB-IV d’après la classification TNMB révisée de l’ISCL et les critères de stade de l’OMS-EORTC. iv) Lymphome médiastinal primitif à cellules B en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches. v) Lymphome médiastinal inclassable « gray zone » en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches.
• Échantillon tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni pour l’analyse de biomarqueurs (bloc ou un minimum de 20 lames).
• Maladie mesurable définie par au moins un site de la maladie mesurable selon la classification de Lugano 2014. Le site de la maladie doit être > 15 mm dans le plus grand diamètre (critère non applicable pour le lymphome cutané à cellules T).
• Expression du CD30 ≥ 1 % dans la tumeur ou les lymphocytes infiltrant la tumeur par immunohistochimie en local avant la première dose.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,5 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Cette étude permet la réinclusion d’un patient qui est sorti définitivement de l’étude avant la phase de traitement. En cas de réinclusion, le patient doit redonner son consentement.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 24h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 23 semaines après la fin du traitement pour les femmes et 31 semaines pour les hommes.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Localisation du lymphome dans le système nerveux central.
• Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• Neuropathie préexistante de grade ≥ 2.
• Infection virale, bactérienne ou fongique active de grade ≥ 3 (NCI CTCAE v 4.03) dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement des hormones de remplacement, des affections cutanées (comme le vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des conditions qui ne devraient pas se répéter en l’absence d’un déclencheur externe sont éligibles.
• Antécédent connu de pancréatite.
• Autre condition médicale sous-jacente qui pourrait affecter la capacité de recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi.
• Antécédent d’autre tumeur maligne primitive invasive qui n’était pas en rémission et a nécessité un traitement dans les 3 dernières années.
• Antécédent d’événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou symptômes cardiaques de classe NYHA ≥ 3 dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Condition nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les traitements par des corticoïdes topiques, inhalés ou pour pallier une insuffisance surrénalienne à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Traitement antérieur avec du brentuximab vedotin.
• Traitement antérieur avec des anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle correspondantes.
• Traitement antérieur avec un anti-CD30.
• Nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Chimiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Anticorps thérapeutiques dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Toxine ou radioisotope immunoconjugués dans les 10 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Médicaments expérimentaux dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité à un traitement avec un anticorps monoclonal.
• Traitement avec de la carmustine > 1000 mg dans le cadre de la préparation à la transplantation.
• Traitements locaux ou ciblés tels que les inhibiteurs HDAC, les antagonistes foliques, les analogues nucléosidiques ou les rétinoïdes tels que du bexarotène ou des dérivés nitrés topiques.
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude.
• Incapacité de se conformer aux visites prévues par le protocole, à l’administration des traitements, aux examens de laboratoire et à toute autre condition nécessaire de l’étude.
• Inclusion en parallèle dans une autre étude clinique avec un traitement expérimental.
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr
• Fiche de l'essai dans le répertoire des essais cliniques en cancérologie pédiatrique, sur u-link.eu
• Fiche de l'essai dans le répertoire des essais cliniques en cancérologie pédiatrique, sur u-link.eu