Extrait

Deuxième cancer du sang le plus fréquent après la leucémie, le myélome se caractérise par la prolifération dans la moelle osseuse de plasmocytes, des globules blancs sécrétant des anticorps (ou immunoglobulines) mais dont la présence en excès entraîne une diminution des autres anticorps, en raison de l’étouffement de leurs cellules productrices dans la moelle, ainsi qu’une fragilisation du squelette osseux. Ceci conduit à une diminution des anticorps normaux de défense contre les infections et à l’augmentation du risque d’infection. Par ailleurs, la présence surabondante de cet anticorps monoclonal, dont l'organisme n'a pas besoin, entraîne un dysfonctionnement des reins et des autres organes. Dans certains cas, ces cellules myélomateuses ne fabriquent qu'un fragment d'anticorps ("chaînes légères"), voire pas d'anticorps du tout. La thérapie de choix est généralement une chimiothérapie. Dans certains cas, une chimiothérapie à haute dose avec une greffe de cellules souches peut être envisagée ou l’immunothérapie. Le Nivolumab est un anticorps humanisé de type immunoglobuline G4 dirigé contre le récepteur PD-1 qui permet aux cellules de défenses de l’organisme (cellules immunitaires) de cibler les cellules tumorales. Le daratumumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD38 approuvé comme monothérapie en 3e ligne de traitement pour les patients ayant un myélome multiple en échec sous un précédent immuno-modulateur et un inhibiteur du protéasome. Le daratumumab est bien toléré, il renforce le système de défense de l’organisme (système immunitaire) du patient et contribue à une mort rapide des cellules tumorales par diverses mécanismes. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et la sécurité du nivolumab associé à du daratumumab par rapport à du daratumumab seul chez des patients ayant un myélome multiple récidivant ou réfractaire. Lors de la 1ère étape, les patients recevront du nivolumab. La dose du nivolumab sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab à la dose recommandée, établie lors de la 1re étape, toutes les 2 semaines lors de la 1ère cure, puis au 1er jour des autres cures associé à du daratumumab chaque semaine lors des 2 premières cures, puis toutes les 2 semaines des cures 3 à 6 et ensuite au 1er jour des autres cures. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du daratumumab chaque semaine lors des 2 premières cures, puis toutes les 2 semaines des cures 3 à 6 et ensuite au 1er jour des autres cures. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 24 mois après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes. Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du nivolumab IV selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 à J15 de la 1ère cure, puis à J1 des autres cures, associé à du daratumumab IV, à J1, J8, J15 et J22 lors de la 1re cure, puis à J1 et J15 des cures 3 à 6 et ensuite à J1 des autres cures. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du daratumumab IV à J1, J8, J15 et J22 de la 1re cure, puis à J1 et J15 des cures 3 à 6 et à J1 des autres cures. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 24 mois.;

Objectif principal

Évaluer la tolérance et la sécurité selon toxicité limitant la dose, la survenue d’évènements indésirables et d’évènement indésirables graves à 100 jours.;

Objectif secondaire

Évaluer le statut de la maladie résiduelle minime. Évaluer le taux de réponse objective et la durée de la réponse objective. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la pharmacocinétique. Évaluer l’immunogénicité. Évaluer l’expression de PD-L1.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Myélome multiple (MM) récidivant ou réfractaire
• Maladie mesurable définie par la présence de protéine d’immunoglobuline monoclonale dans l’électrophorèse sérique : IgG, IgA ou IgM (paraprotéine ≥ 0.5g/dL), paraprotéine urinaire ≥ 200 mg excrété en 24h, OU chaînes légères libres sérique (CLLs) ≥ 100 mg/L à condition que le ratio des CLL soit anormal.
• Consentement aux aspirations ou biopsies de moelle osseuse.
• Maladie réfractaire à un immunomodulateurs et à un inhibiteur du protéasome.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert et une bilirubine directe
• Fonction cardiaque : QT corrigé ≤ 470 msec (facteur de correction de Fredericia).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine
• Taux de calcium corrigé
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Plasmocytome solitaire osseux ou extramédullaire comme seule preuve de dyscrasie plasmocytaire.
• Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS), un myélome multiple indolent, une amyloïdose primaire, une macroglobulinémie de Waldenström, ou un syndrome de PoeMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et changements de peau).
• Leucémie à plasmocytes active (définie par soit 20% de globules blancs dans le sang périphérique composé de plasmocytes / de cellules CD138+ ou un compte absolu de plasmocytes > 2.109/L).
• Métastases ou symptômes suggérant une implication du système nerveux central.
• Trouble médical non contrôlé grave ou infection active qui pourrait affecter la capacité du patient à recevoir le traitement de l’étude ou dont le contrôle pourrait être compromis par les complications de cette thérapie.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, un hypothyroïdisme nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des troubles cutanés (tel qu’un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou une pathologie qui n’est pas susceptible de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe sont autorisés.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique connue avec un volume expiratoire forcé par seconde
• Asthme modéré ou sévère connu persistant dans les 2 dernières années précédant le traitement de l’étude, ou asthme non contrôlé de tout type. Les patients ayant un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés.
• Autre cancer. Les patients ayant des cancers cutanés autres que le mélanome, mélanome in-situ réséqué chirurgicalement, les cancers in-situ suivants : du sein, superficiel de la vessie, de la prostate ou du col de l’utérus sont autorisés.
• Signes d'infarctus transmural.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde dans les 6 mois ou avec une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative.
• Oxygénothérapie quotidienne.
• Radiothérapie palliative doit avoir été réalisée dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Plus de 3 précédentes lignes de traitement comprenant un inhibiteur du protéasome (PI) et un agent immunomodulateur.
• Traitement contre le myélome (thérapie autorisée),
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4, CD38 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide
• Chirurgie cardiaque majeure dans les 8 semaines ou toute autre chirurgie majeure dans les 4 semaines avant l’initiation du traitement. La kyphoplastie n’est pas considérée comme une chirurgie majeure.
• Toute toxicité attribuée à une précédente thérapie doit être revenue à un grade 1 ou inférieur, à l’exception de l’alopécie. Les neuropathies périphériques doivent être à un grade 1 ou inférieur.
• Intolérance à un précédent immunomodulateur.
• Antécédent d’allergie grave, de réaction anaphylactique de grade 4 à une thérapie à base d’anticorps monoclonaux ou d’autres réactions d’hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion.
• Hypersensibilité ou allergie connue aux biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois ou tout composant de la formulation du daratumumab.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov