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Étude 204697 : étude de phase 1 randomisée visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’efficacité du GSK525762 en association à un traitement antiandrogénique ...

Mise à jour : Il y a 6 ans
Référence : RECF3446

Étude 204697 : étude de phase 1 randomisée visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’efficacité du GSK525762 en association à un traitement antiandrogénique ou à d’autres agents chez des patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration.

| 18 ans et plus

Extrait

Le cancer de la prostate prend naissance dans les cellules de la prostate et il est d’évolution lente, mais il peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases. L’adénocarcinome représente 95 % des cas de cancer de la prostate et il se développe à partir des cellules glandulaires produisant le mucus et le liquide prostatique qui se mélangent aux spermatozoïdes et à d’autres composants pour former le sperme. La majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique vont développer une maladie résistante à la castration. Le GSK525762 est une petite molécule inhibitrice qui a montré une activité antinéoplasique potentielle dans les études précliniques en bloquant l’expression de gènes qui favorisent la croissance des cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’efficacité du GSK525762 en association à un traitement antiandrogénique ou à d’autres agents chez des patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront du GSK525762 1 fois par jour, associé à l’abiratérone et à la prednisone, jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront du GSK525762 1 fois par jour, associé à l’enzalutamide, jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 3 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du GSK525762 PO une fois par jour, associé à l’abiratérone PO et à la prednisone PO, jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Bras B : les patients reçoivent du GSK525762 PO une fois par jour, associé à l’enzalutamide PO, jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant 3 ans.;

Objectif principal

Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables et des événements indésirables graves. Évaluer le nombre de patients ayant des réductions de dose ou des retards. Évaluer le nombre de patients sortis de l’étude en raison de la toxicité. Évaluer le nombre de patients ayant différentes anomalies : paramètres de laboratoire, signes vitaux, ECG, paramètres de cardiotoxicité, paramètres gastrointestinaux Évaluer le pourcentage de patients ayant une réduction de l’APS ≥ 50 % par rapport à la baseline.;

Objectif secondaire

Déterminer la concentration plasmatique du GSK525762 et des métabolites sélectionnés. Déterminer la concentration plasmatique de l’abiratérone ou de l’enzalutamide. Évaluer le taux de réponse globale selon les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3. Évaluer la réponse des cellules tumorales circulantes. Évaluer le pourcentage de patients ayant une réponse de l’APS à 4 semaines. Évaluer le délai jusqu’à progression de la maladie. Évaluer la survie sans progression radiographique selon les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3. Évaluer le taux de réponse composite défini par un des éléments suivants : réponse basée sur les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3, diminution de l’APS ≥ 50 % à 12 semaines ou postérieurement ou nombre de transformations de cellules tumorales circulantes. Évaluer l’indice de la performance par l’échelle ECOG. Évaluer le changement de la qualité de vie à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Évaluer la douleur à l’aide du questionnaire BPI-SF.

Critère d'inclusion

  • Homme d’âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement. Des biopsies à la sélection et pendant le traitement sont obligatoires.
  • Castré chirurgicalement ou médicalement avec des niveaux de testostérone ≤ 50 ng/dL. Si le patient est traité avec des agonistes ou antagonistes de l’hormone lutéinisante, ce traitement doit être initié au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude et doit être continué pendant l’étude.
  • Patient ayant eu un échec de traitement antérieur avec de l’abiratérone ou de l’enzalutamide ou les deux, ayant terminé au moins 12 semaines d’un traitement antérieur avec de l’abiratérone ou de l’enzalutamide, n’ayant pas été sans traitement avec de l’abiratérone ou de l’enzalutamide pendant plus de 30 jours avant le début du traitement de l’étude. Période de dosage préparatoire pour l’enzalutamide uniquement si nécessaire sous les circonstances suivantes : 1) si le patient a arrêté l’enzalutamide pendant plus de 7 jours avant le début du traitement avec du GSK525762 et de l’enzalutamide dans le cadre de l’étude, alors une dose préparatoire d’enzalutamide seul pendant 28 jours est requise, 2) si le patient a arrêté l’enzalutamide pendant ≤ 7 jours avant le début du traitement avec du GSK525762 et de l’enzalutamide dans le cadre de l’étude, alors une dose préparatoire d’enzalutamide seul pendant 14 jours est requise, 3) si le patient continue le traitement avec l’enzalutamide avant le début du traitement avec du GSK525762 et de l’enzalutamide, le patient peut commencer le traitement combiné à la fin de la période de sélection. Le traitement préparatoire pour l’abiratérone est requis uniquement si le patient a arrêté le traitement pendant plus de 3 jours avant le début du traitement avec du GSK525762 et de l’abiratérone dans l’étude. Dans ce cas, un traitement préparatoire avec l’abiratérone pendant 7 jours est requis.
  • Une ou deux lignes de chimiothérapie antérieure à base de taxanes sont autorisées. Si la chimiothérapie avec du docétaxel est utilisée plus d’une fois, elle est considérée comme une seule ligne.
  • Progression du cancer de la prostate documentée selon l’évaluation de l’investigateur avec un des éléments suivants : progression de l’APS définie par un minimum de 3 augmentations des niveaux d’APS avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque détermination, la valeur d’APS à la sélection doit être ≥ 5 µg/L si l’APS est le seul indicateur de la progression. Les patients sous traitement avec des glucocorticoïdes systémiques pour le contrôle des symptômes doivent avoir une progression de l’APS documentée par le PCWG3 pendant le traitement avec les glucocorticoïdes systémiques avant le début du traitement de l’étude.
  • Progression radiographique d’une maladie des tissus mous selon les critères RECIST 1.1 modifiés par le PCWG3 ou métastase osseuse avec au moins 2 nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie osseuse avec ou sans progression de l’APS.
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie > 12 semaines.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes > 3 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction de coagulation : temps de prothrombine/International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 LNS, temps partiel de la thromboplastine ≤ 1,5 x LNS.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
  • Fonction pancréatique : albumine ≥ 2,5 g/dL.
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ LNI, fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %.
  • Testostérone ≤ 50 ng/dL.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Cancer de la prostate résistant à la castration neuroendocrine et/ou à petites cellules.
  • Métastases cérébrales symptomatiques. Les patients ayant des métastases cérébrales asymptomatiques, stables ou traitées sont éligibles.
  • Signe de maladie systémique sévère ou non contrôlée (ex. maladie respiratoire instable ou décompensée, hépatique, rénale, cardiaque ou épisodes hémorragiques cliniquement significatifs). Toute condition médicale préexistante instable (hormis une tumeur maligne), trouble psychiatrique ou autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou la conformité avec les procédures de l’étude, hypertension non contrôlée ou diabète mellitus non contrôlé.
  • Antécédent de trouble hémorragique ou d’hémorragie cliniquement significative (ex. gastrointestinale ou neurologique) dans les 6 derniers mois.
  • Antécédent de convulsion ou toute condition qui peut prédisposer le patient à une convulsion (ex. accident vasculaire cérébral au niveau du cortex antérieur ou traumatisme cérébral significatif).
  • Antécédent d’une ou plusieurs crises d’épilepsie dans les 6 mois après le début du traitement de l’étude ou avec un traitement concomitant avec des antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450. L’utilisation d’antiépileptiques pour contrôler la douleur est autorisée chez des patients n’ayant pas d’épilepsie sauf si le médicament est exclu en raison de l’induction du cytochrome P450 3A4, ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital.
  • Antécédent de perte de conscience ou accident ischémique transitoire dans les 12 mois avant l’inclusion.
  • Compression de la moelle osseuse symptomatique ou imminente sauf si traitée adéquatement au préalable, cliniquement stable et asymptomatique.
  • Trouble gastrointestinal qui peut interférer avec l’absorption du traitement de l’étude.
  • Diathèse hémorragique.
  • Maladie hépatique ou biliaire active (à l’exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires, des métastases hépatiques ou d’une maladie hépatique chronique stable).
  • Tumeur maligne active secondaire à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou squameux de la peau, réséqué de façon curative, d’un carcinome in situ de la vessie ou d’autres cancers traités en intention curative sans maladie active dans les 3 années précédant l’inclusion.
  • Anomalies cardiaques telles que : intervalle QT corrigé ≥ 450 msec (formule de Fridericia), troubles de la conduction cliniquement significatifs ou arythmies, tels qu’un bloc auriculoventriculaire de deuxième ou troisième degré, antécédent ou signe d’une insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2, antécédent de syndrome coronarien aigu (y compris un angor instable ou un infarctus du myocarde), angioplastie coronarienne ou pose d’un stent dans les 3 derniers mois (les patients ayant un antécédent de pose de stent qui nécessitent un traitement anticoagulant concomitant (ex. clopidogrel, prasugrel) ne peuvent pas être inclus) ou métastases cardiaques.
  • Traitement antérieur avec tout médicament anticancéreux expérimental ou approuvé, non biologique, dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, à l’exception d’un traitement antiandrogénique autorisé (hormonal, abiratérone, enzalutamide). Un traitement concomitant avec de la prednisone ou équivalent est autorisé en association à l’abiratérone, à toute nitrosourée ou à la mitomycine C dans les 42 jours avant le début du traitement de l’étude ou traitement concomitant avec tout médicament biologique anticancéreux dans les 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude.
  • Le traitement avec des anticoagulants à dose thérapeutique (ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire ou nouveaux anticoagulants oraux) doit être arrêté et les paramètres de coagulation doivent être normalisés avant le début du traitement de l’étude. Les anticoagulants prophylactiques avec des faibles doses d’agents tels que les héparines de bas poids moléculaire, les inhibiteurs directs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa sont autorisés.
  • Traitement concomitant avec de l’aspirine à forte dose ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, sauf en cas de bénéfice documenté du traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens par rapport aux antalgiques.
  • Traitement en cours ou prévu avec un médicament non autorisé pendant la durée du traitement de l’étude, y compris des médicaments avec un risque significatif de torsades de pointes ainsi que des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 ou des inhibiteurs forts du CYP2C8.
  • Traitement avec du bisphosphonate ou du dénosumab ou ajustement de dose dans les 3 mois avant le début du traitement de l’étude. Les patients sous un traitement stable avec du bisphosphonate ou du dénosumab sont éligibles.
  • Réaction d’hypersensibilité sévère connue, immédiate ou retardée, au GSK525762 ou idiosyncrasie aux médicaments reliés chimiquement aux médicaments de l’étude. Hypersensibilité à l’enzalutamide, à l’abiratérone ou à leurs excipients.
  • Si le patient a reçu une radiothérapie dans les 90 jours avant le début du traitement de l’étude, la lésion irradiée ne peut pas être la seule lésion utilisée pour évaluer la réponse. Toute radiothérapie dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude limitée à une seule fraction de radiothérapie en intention palliative ou toute chirurgie dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude sont autorisées.
  • Chirurgie ou intervention locale de la prostate (à l’exclusion d’une biopsie de la prostate) dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Toute toxicité aiguë due à une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure qui n’est pas revenue à un grade ≤ 1 (CTCAE) à l’exception d’une alopécie ou d’une neuropathie de grade 2.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

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