Extrait

Le cancer de l’estomac prend habituellement naissance dans le revêtement interne de la paroi gastrique (appelé muqueuse). Avec environ 9 000 nouveaux cas par an, le cancer de l'estomac se situe au cinquième rang parmi l’ensemble des types de cancers en France. Le cancer de la jonction oesogastrique (ou cancer du cardia) est un cancer de l’orifice supérieur de l’estomac, situé à la jonction avec l’oesophage. L’IMAB362 est un anticorps qui agit en stimulant le système immunitaire pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de l’IMAB362 seul ou associé à du 5-fluorouracile, de la leucovorine et de l’oxaliplatine (mFOLFOX6) chez des patients ayant un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne métastatique ou localement avancé et non résécable. Les patients seront répartis en 2 groupes selon le nombre de lignes de traitement antérieur reçues pour la pathologie. Les patients du premier groupe ayant reçu au moins 3 lignes de traitement antérieur recevront de l’IMAB362 seul toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe n’ayant pas reçu de traitement antérieur recevront de l’IMAB362 toutes les 3 semaines associé à de l’oxaliplatine, de la leucovorine et du 5-fluorouracile toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété toutes les 6 semaines pendant 4 cures puis les patients pourront continuer à recevoir de l’IMAB362 associé à du 5-fluorouracile et de la leucovorine jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Un examen par imagerie sera réalisé toutes les 9 semaines pendant les 54 premières semaines puis toutes les 12 semaines. Les patients du premier groupe seront revus 30 et 90 jours après la fin du traitement à l’étude puis seront suivis par téléphone toutes les 12 semaines. Les patients du deuxième groupe seront revus après la fin du traitement à l’étude puis recevront un appel téléphonique de suivi 30 et 90 jours après la fin du traitement à l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 cohortes selon le nombre de lignes de traitement antérieur reçues. Cohorte 1 : les patients ayant reçu au moins 3 lignes de traitement antérieur reçoivent de l’IMAB362 en IV en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Cohorte 2 : les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur reçoivent de l’IMAB362 en IV à J3 lors de la première cure puis à J1 et J22 en association avec de l’oxaliplatine en IV, de la leucovorine en IV et du 5-fluorouracile en IV à J1, J15 et J29. Le traitement est répété toutes les 6 semaines pendant 4 cures puis les patients peuvent continuer de recevoir de l’IMAB362 en IV en association avec du 5-fluorouracile en IV et de la leucovorine en IV jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Un examen par imagerie est réalisé toutes les 9 semaines pendant les 54 premières semaines puis toutes les 12 semaines. Les patients de la cohorte 1 sont revus 30 et 90 jours après la fin du traitement à l’étude puis sont suivis par téléphone toutes les 12 semaines. Les patients de la cohorte 2 sont revus après la fin du traitement à l’étude puis reçoivent un appel téléphonique de suivi 30 et 90 jours après la fin du traitement à l’étude.;

Objectif principal

Déterminer le taux de réponse objective lorsque l’IMAB362 est administré en monothérapie.;

Objectif secondaire

Évaluer le profil pharmacocinétique de l’IMAB362, de l’oxaliplatine et du 5-fluorouracile. Évaluer la sécurité et la tolérance de l’IMAB362 administré en monothérapie ou en association avec le mFOLFOX6. Évaluer les effets de l’IMAB3622 et du mFOLFOX6 sur l’expression de la claudine 18.2. Évaluer les effets immunomodulateurs de l’IMAB362 en monothérapie et en association avec le mFOLFOX6. Évaluer l’immunogénicité de l’IMAB362. Évaluer la qualité de vie liée à la santé. Évaluer le taux de contrôle de la maladie, la durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale suite à l’administration de l’IMAB362 en monothérapie. Évaluer le taux de réponse objective et la survie sans progression suite à l’administration de l’IMAB362 en association avec le mFOLFOX6. Évaluer les biomarqueurs génomiques et/ou autres biomarqueurs potentiels pouvant être corrélés avec le résultat du traitement par l’IMAB362.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-oesophagienne confirmé histologiquement.
• Maladie confirmée radiographiquement, localement avancée, non résécable ou métastatique, dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude. Pour les patients présentant 1 seule lésion mesurable et précédemment traités par radiothérapie, la lésion doit se situer en dehors du champ de cette radiothérapie ou doit présenter une progression confirmée après la radiothérapie.
• Pour les patients de la cohorte 1 : échantillon tumoral disponible recueilli dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude présentant une expression de la CLDN18.2 dans ≥ 75 % des cellules tumorales, progression de la maladie pendant ou après au moins 2 protocoles antérieurs de traitement de la maladie (par ex : chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, sels de platine ou traitement ciblant HER2/neu).
• Pour les patients de la cohorte 2 : échantillon tumoral présentant une expression de la CLDN18.2 dans ≥ 50 % des cellules tumorales.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction hépatique : albumine ≥ 2,5 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min.
• Fonction de la coagulation : taux de prothrombine ≤ 1,5 x LNS, International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x LNS, taux de céphaline activée ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif à la sélection.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases actives connues au niveau du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse.
• Sténose du défilé gastrique ou vomissements récurrents persistants.
• Hémorragie gastrique récente ou symptomatique avec ulcère gastrique démontré.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Pour les patients de la cohorte 2 : déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase, neuropathie périphérique connue de grade > 1 (les patients ayant seulement une absence de réflexe des tendons profonds sont autorisés) ou syndrome d’obstruction sinusoïdale.
• Autre affection maligne antérieure ou active nécessitant un traitement.
• Angor instable, infarctus du myocarde, arythmie ventriculaire nécessitant une intervention ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Pour les patients de la cohorte 2 : traitement anticancéreux systémique antérieur pour la maladie avancée (les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante contenant du fluorouracile arrêtée depuis plus de 6 mois sont autorisés).
• Traitement par d’autres agents ou dispositifs expérimentaux simultanément ou dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement immunosuppresseur systémique incluant les corticoïdes systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les patients prenant une dose de substitution physiologique d’hydrocortisone ou équivalent (à 30 mg/jour d’hydrocortisone ou 10 mg/jour de prednisone) sont autorisés.
• Traitement par radiothérapie dans les 14 jours (pour les patients de la cohorte 1) et dans les 28 jours (pour les patients de la cohorte 2) précédant le début du traitement à l’étude. Les patients ayant reçu une radiothérapie palliative pour des métastases osseuses périphériques dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
• Pour les patients de la cohorte 2 : réaction allergique antérieure à l’un des constituants du mFOLFOX6.
• Non-récupération des suites d’une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités non résolues liées à une radiothérapie antérieure.
• Participation à une autre étude interventionnelle pendant la durée du traitement à l’étude.
• Réaction allergique antérieure ou intolérance sévère à un anticorps monoclonal, y compris les anticorps humanisés ou chimériques.
• Hypersensibilité immédiate ou retardée ou contre-indication connues à l’un des constituants du traitement à l'étude.
• Toute condition médicale ou comorbidité cliniquement significative pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude.
• Toute maladie psychiatrique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Estomac
• Oesophage
• Cardia (jonction gastro-œsophagienne)

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov