Extrait

L’astrocytome est un type de gliome qui prend naissance dans les cellules gliales appelées astrocytes qui entourent, soutiennent et protègent les neurones. L’astrocytome anaplasique, aussi appelé astrocytome malin, est une tumeur qui se développe à un rythme modéré. Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’adulte. Elle se développe rapidement et se propage au tissu voisin. Il peut apparaître à un seul ou à plusieurs endroits dans tout le cerveau. Le TG02 est un nouveau médicament potentiel à l’étude qui agit en induisant une réponse immunitaire chez le patient contre la tumeur. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du TG02 seul ou en association avec une radiothérapie ou avec le témozolomide chez des patients âgés ayant un astrocytome anaplasique ou un glioblastome nouvellement diagnostiqué ou chez des patients ayant un astrocytome anaplasique ou un glioblastome récidivant. Les patients seront répartis en 3 groupes. Différentes doses de TG02 seront testées pour les groupes 1 et 2 afin de déterminer la dose recommandée. Les patients du groupe 1 recevront du TG02 2 fois par semaine, en association avec une radiothérapie tous les jours pendant 3 semaines lors de la première cure. Une semaine après avoir terminé le traitement combiné, les patients recevront du TG02 seul 2 fois par semaine. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression ou d’intolérance. Les patients ayant terminé les 12 cures sans progression ou intolérance pourront continuer le traitement par TG02 seul sur décision de l’investigateur. Les patients du groupe 2 recevront du TG02, 2 fois par semaine pendant 3 semaines, en association avec du témozolomide, administré tous les jours pendant 5 jours. Le TG02 sera débuté 1 semaine avec le témozolomide lors de la 1ère cure. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures, en l’absence de progression ou d’intolérance. Les patients ayant terminé les 12 cures sans progression ou intolérance pourront continuer le traitement par TG02 associé au témozolomide ou par TG02 seul sur décision de l’investigateur. Les patients du groupe 3 recevront du TG02 seul à forte dose 2 fois par semaine. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures à l’absence de progression ou d’intolérance. Les patients ayant terminé les 12 cures sans progression ni intolérance pourront continuer le traitement par TG02 associé à du témozolomide ou par TG02 seul sur décision de l’investigateur. Les patients seront suivis pendant 6 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 groupes : - Groupe 1 : les patients reçoivent du TG02 PO en escalade de dose à J1, J4, J8, J11, J15 et J18 en association avec une radiothérapie standard de 40 Gy, à raison de 15 fractions de 2,66 Gy de J1 à J21 pendant la première cure. Une semaine après avoir terminé le traitement combiné, les patients reçoivent du TG02 en monothérapie en escalade de dose à J1, J4, J8, J11, J15, J18, J22 et J25. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant terminé les 12 cures sans progression de la maladie ou intolérance au traitement peuvent continuer le traitement par TG02 sur décision de l’investigateur. - Groupe 2 : les patients reçoivent du TG02 PO en escalade de dose à J-7, J-4, J1, J4, J22 et J25 pendant la première cure puis à J1, J4, J22 et J25 à partir de la deuxième cure, en association avec du témozolomide PO de J1 à J5. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant terminé les 12 cures sans progression de la maladie ou intolérance au traitement peuvent continuer le traitement par TG02 en association avec du témozolomide ou par TG02 en monothérapie sur décision de l’investigateur. - Groupe 3 : les patients reçoivent du TG02 PO à forte dose en monothérapie à J1, J4, J8, J11, J15, J18, J22 et J25. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures à l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant terminé les 12 cures sans progression de la maladie ni intolérance au traitement peuvent continuer le traitement par TG02 en association avec du témozolomide ou par TG02 en monothérapie sur décision de l’investigateur. Les patients sont suivis pendant 6 mois.;

Objectif principal

- Groupe A : établir la dose recommandée de TG02 en association avec de la radiothérapie pour la phase 2. - Groupe B : établir la dose recommandée de TG02 en association avec du témozolomide pour la phase 2. - Groupe C : évaluer l’efficacité antitumorale d’une monothérapie par TG02 sur une première récidive d’astrocytome anaplasique ou de glioblastome après traitement initial par témozolomide avec ou sans association avec une radiothérapie.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité, la sécurité et la tolérance du TG02. Corréler les marqueurs moléculaires avec les données d’efficacité. Pour le1er et 2ème groupe : évaluer la qualité de vie, corréler la fragilité des patients âgés avec la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité, corréler les scores de l’échelle d’évaluation neurologique en neuro-oncologie (critères NANO) avec les résultats évalués selon les critères de jugement de la réponse en neuro-oncologie (critères RANO).

Critère d'inclusion

• POUR TOUS LES PATIENTS :
• Indice de Karnofsky ≥ 60.
• Espérance de vie > 8 semaines.
• Fonction hématologique : leucocytes ≥ 3 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 10 g/dL (ou ≥ 6,2 mmol/L).
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockrauft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.
• POUR LES PATIENTS DES GROUPES A et B :
• Âge > 65 ans.
• Glioblastome ou astrocytome anaplasique nouvellement diagnostiqué, sans mutation IDH1R132H d’après une analyse immunohistochimique réalisée localement, avec un échantillon tissulaire inclus en paraffine et fixé au formol disponible pour une analyse centrale du gène MGMT.
• Chirurgie de réduction tumorale (y compris une résection partielle).
• Non indication à une association thérapeutique par témozolomide et radiothérapie.
• Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) cérébrale dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• POUR LES PATIENTS DU GROUPE C :
• Âge ≥ 18 ans.
• Glioblastome ou astrocytome anaplasique sans mutation IDH1R132H, à la première récidive, avec du tissu disponible provenant de la première opération.
• IRM cérébrale au moment de la progression ou 14 jours avant le début du traitement à l’étude et disponibilité de la dernière IRM cérébrale avant le diagnostic de progression, qui doit être téléchargée sur la plateforme d’imagerie d’EORTC afin de confirmer à posteriori la progression de façon centralisée.
• Diagnostic de récidive plus de 3 mois après la fin de la radiothérapie de première ligne.
• Récidive confirmée par l’intervention chirurgicale.
• IRM post-opératoire disponible dans les 72 heures (l’IRM post-opératoire peut être utilisée comme référence si elle a été effectuée dans les 2 semaines précédant l’inclusion, sinon une IRM de référence doit être effectuée dans les 2 semaines précédant l’inclusion).
• Pour les patients n’ayant pas subi d’opération : au moins une lésion mesurable bidimensionnelle prenant le contraste avec des marges clairement définies par IRM, dont les diamètres sont ≥ 10 mm, visible sur ≥ 2 tranches axiales espacées de 5 mm, sur la base d’un examen d’IRM effectué dans les 2 semaines précédant l’inclusion.

Critère de non inclusion

• Maladie concomitante sévère ou non contrôlée (par ex : infection active systémique, diabète, hypertension, coronaropathie) pouvant compromettre la sécurité du patient ou sa capacité à terminer l’étude.
• Syndrome d’immunodéficience acquise.
• Autres cancers antérieurs (les patients ayant reçu un traitement à visée curative pour leur cancer plus de 3 ans avant l’inclusion ou les patients ayant un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ de l’utérus limité et contrôlé sont autorisés).
• Antécédent d’arythmie ventriculaire ou anomalie symptomatique de la conduction dans les 12 mois avant l’inclusion.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, ischémie symptomatique non contrôlée par une intervention classique ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion.
• Intervalle QTc prolongé (> 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes) confirmé à l’ECG à 12 dérivations, corrigé selon la formule de Fridericia, malgré un équilibrage des électrolytes à l’inclusion et/ou l’arrêt de tout médicament (pendant une durée correspondant à 5 demi-vies) réputé pour prolonger l’intervalle QTc.
• Traitement anti-épileptique inducteur enzymatique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Pour les patients du groupe A : radiothérapie antérieure comportant un chevauchement des champs de radiation avec la radiothérapie prévue dans cette étude.
• Pour les patients des groupes A et B : traitement antérieur pour un glioblastome ou un astrocytome anaplasique avant l’intervention chirurgicale.
• Effets de la chirurgie de réduction, de toute infection post-opératoire et d’autres complications de l’opération non revenus à un grade ≤ 1 selon les critères CTCAE.
• Contre-indication connue à un traceur utilisé en imagerie ou à un agent de contraste.
• Contre-indication connue à une IRM.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• POUR LES PATIENTS DU GROUPE C :
• Infection active post-opératoire.
• Arrêt du témozolomide pour cause de toxicité pendant le traitement de première ligne du glioblastome.
• Radiothérapie ou radiochirurgie stéréotaxique antérieure pour traiter la première récidive.
• Intervention chirurgicale dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Incapacité d’ingestion adéquate de liquide et d’aliments.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov