Extrait

Le carcinome urothélial représente plus de 90% des cancers de la vessie. Il peut subvenir dans n’importe quelle partie de l’appareil urinaire (le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre). Ce cancer peut être non invasif, affectant uniquement le revêtement de la vessie, ou invasif, s’il envahit d’autres couches de la paroi de la vessie. Lors du diagnostic, 40 à 50% des patients ont une tumeur invasive. Le rogaratinib est un inhibiteur de la vascularisation des tumeurs bloquant le récepteur de l’hormone qui contrôle la multiplication des cellules des parois vasculaires, le FGFR. Ce récepteur permet ainsi de limiter la croissance et la multiplication des cellules cancéreuses en les privant de nutriments et d’oxygénation. Certaines cellules cancéreuses évitent le système immunitaire en prenant le contrôle de ce que l’on appelle la voie PD-1. Cette voie PD-1 est une voie que les cellules saines utilisent pour indiquer au système immunitaire de ne pas les attaquer. L’atézolizumab s’attache à la protéine PD-1 et bloque cette voie, permettant ainsi au système immunitaire de reconnaître et d’attaquer les cellules cancéreuses. L’association de ces deux traitements pourrait augmenter leur efficacité. L’étude comprendra 2 parties : Dans la première partie, les patients recevront du rogaratinib tous les jours associé avec de l’atézolizumab au premier jour de chaque cure de 21 jours. La dose de rogaratinib sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer dans la deuxième partie. Les traitements sera répété en l’absence de progression de la maladie confirmée radiologiquement ou de toxicités. Dans la deuxième partie, les patients seront répartis aléatoirement en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront du rogaratinib tous les jours à la dose la mieux adaptée déterminée dans la première partie associé avec de l’atézolizumab au premier jour de chaque cure de 21 jours. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie confirmée radiologiquement ou de toxicités. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo PO tous les jours à la dose la mieux adaptée déterminée dans la première partie pendant 21 jours en association avec l’atézolizumab au premier jour de chaque cure de 21 jours. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie confirmée radiologiquement ou de toxicités. Les patients seront suivis pendant 25 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend en 2 parties : Partie A : les patients reçoivent du rogaratinib PO tous les jours selon un schéma d’escalade de dose en association avec de l’atézolizumab en IV à J1 de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie confirmée radiologiquement ou de toxicités. Partie B : les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras 1 (expérimental) : les patients reçoivent du rogaratinib PO tous les jours à la dose recommandée établie dans la partie 1 pendant 21 jours en association avec de l’atézolizumab en IV à J1 de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie confirmée radiologiquement ou de toxicités. - Bras 2 (comparateur) : les patients reçoivent un placebo PO tous les jours à la dose recommandée établie dans la partie 1 pendant 21 jours en association avec de l’atézolizumab en IV à J1 de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie confirmée radiologiquement, de la survenue d’une toxicité ou de la sortie de l’étude. Les patients sont suivis pendant 25 mois.;

Objectif principal

Partie A : déterminer la sécurité, la tolérance et la dose recommandée pour la phase 2 du rogaratinib en association avec l’atézolizumab. Partie B : déterminer la survie sans progression.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité de l’association du rogaratinib associé à l’atézolizumab. Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du rogaratinib associé à l’atézolizumab. Évaluer le taux de réponse objective. PARTIE B : Évaluer la sécurité et la tolérance de l’association du rogaratinib associé à l’atézolizumab. Évaluer le taux de contrôle de la maladie. Évaluer la durée de réponse globale. Évaluer la survie globale.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome urothélial à cellules transitionnelles (ex : de la vessie, du bassinet du rein, des uretères et de l’urètre) confirmé histologiquement, localement avancé ou métastatique, mesurable selon les critères RECIST V1.1, non éligible à la chimiothérapie par cisplatine, et avec un taux élevé d’ARNm du récepteur FGFR 1 ou 3 déterminé par biopsie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Échantillon disponible d’une biopsie de la tumeur frais ou archivé pour déterminer l’expression d’ARNm du récepteur FGFR.
• Fonctions hématologiques : hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50 %.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin du traitement.
• Test de grossesse sérique négatif 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales symptomatiques actives ou non traitées, confirmées par IRM ou TDM.
• Pathologies rétiniennes (ex : décollement de la rétine, décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine, rétinopathie sérieuse et occlusion de la veine rétinienne).
• Infections sévères (ex : infection bactérienne, pneumonie) de grade 3 selon le CTCAE v4.03 dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Antécédant de maladies auto-immunes (ex : myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome anti-phospholipide, granulomatose avec polyangéite, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite). Les patients ayant une hypothyroïdie d'origine auto-immune cliniquement stable traitée par hormone de substitution ou un diabète sucré de type 1 contrôlé et traité par insuline à dose stable sont autorisés.
• Atteinte rénale nécessitant une dialyse.
• Malabsorption intestinale.
• Cancer cervical, cancer des cellules basales, cancer de la peau à cellules squameuses, cancer de la prostate localisé et traité avec une baisse du taux de PSA, cancer de la prostate secondaire ou tout autre cancer traité dans les 3 ans précédant le début du traitement de l’étude.
• Maladie cardiovasculaire incontrôlées notamment une insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 selon la NYHA, un angor instable, une angine de poitrine dans les 3 mois précédant le début du traitement de l’étude, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude, une arythmie cardiaque instable nécessitant un traitement par antiarythmique, une coronaropathie ou une insuffisance cardiaque congestive.
• Pression artérielle ≤ 100/60 mmHg et rythme cardiaque ≥ 100 battement /min.
• Anomalie de l’homéostasie du phosphocalcique (ex : perturbations parathyroïdiennes, parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale, hypercalcémie paranéoplasique).
• Anomalie de la coagulation ou antécédent d’hémorragie de grade ≥ 3 selon les critères CTCAE v4.03 dans les 4 semaines précèdent la randomisation.
• Traitement antérieur systémique pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dans les 12 mois précédant l’inclusion du patient à l’étude (les chimiothérapies intravésicales ou immunothérapies locales préalables sont autorisées).
• Traitement antérieur ou actuel par rogaratinib ou tout autre anti-FGFR.
• Traitement par corticoïde systémique ou par immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement concomitant induisant une augmentation du calcium ou du phosphate dans le sang (ex : antiacide, laxatif oral ou rectal).
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon les critères CNI CTCAE à l’exception de l’alopécie, de l’anémie et de l’hypothyroïdisme persistants.
• Participation à une autre étude clinique dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Rein
• Vessie
• Appareil urinaire - autres

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov