Extrait

Un cancer de la prostate est une maladie qui se développe à partir de cellules de la prostate initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. Le cancer de la prostate est un cancer d’évolution lente qui peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases. La majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique vont développer une maladie résistante à la castration. Le nivolumab est un anticorps monoclonal induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le docétaxel est un agent chimiothérapeutique agissant en inhibant la prolifération des cellules cancéreuses. Le rucaparib a obtenu son autorisation de mise sur le marché pour le traitement du cancer de l’ovaire ; il agit en altérant l’ADN tumoral et ainsi en induisant la mort des cellules cancéreuses. L’enzalutamide est un anti-androgène ayant une autorisation de mise sur le marché pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du nivolumab en association avec du rucaparib, du docétaxel ou de l’enzalutamide chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients seront répartis en 3 groupes : Les patients du 1er groupe seront répartis en 2 sous-groupes selon leurs traitements antérieurs. Ils recevront du nivolumab à forte dose toutes les 4 semaines associé à du rucaparib 2 fois par jour. Le traitement par rucaparib sera répété jusqu’à la progression ou intolérance au traitement et le traitement par nivolumab sera répété pendant 24 mois maximum en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du nivolumab à faible dose associé à du docétaxel pendant les 10 premières cures. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 10 cures maximum en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement, puis les patients recevront du nivolumab à forte dose toutes les 3 semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront du nivolumab à forte dose toutes les 4 semaines associé à de l’enzalutamide tous les jours. Le traitement par enzalutamide sera répété jusqu’à la progression ou intolérance au traitement et le traitement par nivolumab sera répété pendant 24 mois maximum en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus 30 et 100 jours après la fin du traitement à l’étude puis seront revus tous les 3 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 groupes : - Groupe 1 : les patients sont répartis en 2 sous-groupes selon leurs traitements antérieurs et reçoivent du nivolumab à forte dose en IV toutes les 4 semaines en association avec du rucaparib PO 2 fois par jour. Le rucaparib est répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement et le nivolumab est répété pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. - Groupe 2 : les patients reçoivent du nivolumab IV à faible dose et du docétaxel IV pendant les 10 premières cures. Le traitement est répété toutes les 3 semaines, jusqu’à 10 cures maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement puis les patients reçoivent du nivolumab à forte dose IV toutes les 3 semaines pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Groupe 3 : les patients reçoivent du nivolumab IV à forte dose toutes les 4 semaines et de l’enzalutamide PO tous les jours. Le traitement par enzalutamide est répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement et le traitement par nivolumab est répété pendant 24 mois maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients sont revus 30 et 100 jours après la fin du traitement à l’étude puis sont revus tous les 3 mois.;

Objectif principal

- Évaluer le taux de réponse objective selon les critères PCWG3. - Évaluer le taux de réponse du PSA.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans progression radiographique. Évaluer le temps jusqu’à la réponse et la durée de réponse selon les critères PCWG3. Évaluer le temps jusqu’à progression du PSA. Évaluer la survie globale. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du traitement.

Critère d'inclusion

• Homme d’âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement.
• Maladie métastatique M1 confirmée selon les critères AJCC par une scintigraphie osseuse, un scanner et/ou une imagerie par résonance magnétique.
• Blocage androgénique en cours avec un analogue GnRH ou une orchidectomie bilatérale (tel que castration chirurgicale ou médicale) confirmé par un niveau de testostérone ≤ 1,73 nmol/L (50 ng/dL). La castration doit être maintenue par des moyens chirurgicaux ou médicaux (analogues LHRH/GnRH) tout au long de l’étude.
• Progression du cancer de la prostate confirmée selon les critères PCWG3 par : i) une progression du PSA définie par au moins 2 augmentations successives du PSA sur 2 dosages réalisés à plus d’une semaine d’intervalle, associée à une progression de la maladie dans les tissus mous ou une progression osseuse de la maladie ou les 2 (PSA ≥ 2 ng/mL) (les patients ayant reçu un anti-androgène et dont la maladie a progressé après arrêt du traitement dans les 4 semaines après l’arrêt du flutamide ou dans les 6 semaines après l’arrêt du bicalutamide ou du nilutamide sont autorisés), ii) une progression de la maladie dans les tissus mous selon les critères RECIST v1.1 (les patients ayant eu une propagation de la maladie limitée aux ganglions lymphatiques régionaux pelviens sont autorisés), iii) une progression osseuse de la maladie avec 2 nouvelles lésions ou plus visibles sur une scintigraphie osseuse.
• Échantillon tumoral suffisant inclus dans un bloc de paraffine ou au moins 15 lames non colorées, obtenu dans les 5 ans précédant l’inclusion, provenant d’une lésion tumorale métastatique ou d’une lésion tumorale primaire n’ayant pas été précédemment irradiée.
• Résultats du test HRD par le laboratoire centralisé disponibles dans l’IVRS avant l’inclusion.
• Pour les patients du bras A1 : 1 ou 2 traitement(s) antérieur(s) par chimiothérapie à base de taxane pour la maladie résistante à la castration. Si un traitement par cabazitaxel après un traitement par docétaxel est recommandé, le patient doit les avoir reçus. Si une chimiothérapie à base de docétaxel est reçue plus d’une fois, elle sera considérée comme un seul traitement.
• Pour les patients du bras A2 : traitement antérieur par l’acétate d’abiratérone et/ou l’enzalutamide pour la maladie résistante à la castration jusqu’à 28 jours avant l’inclusion.
• Pour les patients du bras C : traitement antérieur par l’acétate d’abiratérone pour la maladie résistante à la castration jusqu’à 28 jours avant l’inclusion.
• Pour les bras A et C : maladie asymptomatique de grade 0 à 1 ou peu symptomatique de grade 2 à 4 selon la BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 7 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Douleur liée au cancer requérant des analgésiques opiacés (par ex : codéine) dans les 5 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Métastases cérébrales actives. Les patients ayant des métastases cérébrales traitées et ne montrant pas de signe de progression sur Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) cérébrale au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés (les lésions cérébrales précédemment irradiées ne sont pas considérées comme une maladie mesurable).
• Pour les patients du bras C : antécédents de progression du cancer de la prostate sous kétoconazole.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type 1, une hypothyroïdie nécessitant seulement une hormonothérapie de substitution, des troubles cutanés (par ex : vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou une affection à faible risque de récurrence en l’absence d’éléments extérieurs peuvent être inclus.
• Maladie intercurrente non contrôlée (par ex : infection active ou en cours, antécédent d’infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque).
• Pour les patients du bras A : syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aigüe, troubles gastro-intestinaux pouvant interférer avec l’absorption du traitement de l’étude.
• Pour les patients du bras B : neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE v4.03.
• Pour les patients du bras C : antécédents de convulsions ou toute condition pouvant mener à une prédisposition aux convulsions, antécédents de perte de conscience ou d’accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l’inclusion, troubles gastro-intestinaux pouvant interférer avec l’absorption du traitement à l’étude.
• Antécédent de cancer dans les 3 années précédentes (les patients ayant eu des cancers locaux apparemment guéris tels qu’un cancer sous-cutané spino ou baso-cellulaire, une tumeur superficielle de la vessie ou un carcinome in situ du sein sont autorisés).
• Pour les patients du bras C : antécédents de bloc cardiaque de second ou de troisième degré Mobitz II sans stimulateur cardiaque permanent en place, hypotension (pression artérielle systolique 170 mmHg ou pression artérielle diastolique > 150 mmHg).
• Traitement anti-résorption osseuse initié dans les 28 jours avant l’inclusion.
• Traitement antérieur par vaccin, radiothérapie, radium-223, anti-androgènes (par ex : flutamide, bicalutamide), kétoconazole et diéthylstilbestrol ou autres oestrogènes dans les 28 jours avant l’inclusion (le bicalutamide ou le nilutamide doivent avoir été arrêtés dans les 6 semaines avant l’inclusion). Les patients ayant répondu à un anti-androgène ou à un inhibiteur de la production d’androgènes surrénaliens puis ayant eu une progression de la maladie confirmée après 4 semaines d’arrêt de l’anti-androgène sont autorisés si le traitement est arrêté avant l’inclusion.
• Traitement par corticostéroïdes systémiques (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude (les patients prenant des traitements par corticostéroïdes topiques ou inhalés ou un traitement de substitution surrénalienne par corticostéroïdes à une dose > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active).
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4 ou un anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle des cellules T.
• Radiothérapie ciblée sur le pelvis dans les 3 mois précédant l’inclusion.
• Radiothérapie ciblée sur les lésions osseuses symptomatiques dans les 14 jours précédant l’inclusion.
• Traitement par des préparations à base de plantes (par ex : suppléments à base de plantes ou médecine traditionnelle chinoise) utilisé comme soin de support ou pour traiter la maladie à l’étude dans les 2 semaines précédant l’inclusion.
• Vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Pour les patients du bras A2, B et C : traitement antérieur par chimiothérapie.
• Pour les patients du bras B : Incapacité à recevoir une chimiothérapie à base de docétaxel (les patients ayant reçu un maximum de 2 traitements par hormonothérapie de seconde génération tels que l’acétate d’abiratérone et/ou l’enzalutamide pour la maladie résistante à la castration jusqu’à 28 jours avant l’inclusion sont autorisés).
• Pour les patients du bras C : traitement antérieur par l’enzalutamide, chimiothérapie antérieure pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (un traitement antérieur par le docétaxel pour un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé s’il est terminé depuis au moins 4 semaines après la dernière administration du docétaxel), traitement par inhibiteur de la 5-α-réductase (par ex : finastéride, dutastéride), oestrogènes et/ou cyprotérone dans les 4 semaines précédant la visite de sélection.
• Pour les patients du bras A : traitement antérieur par inhibiteur de PARP, mitoxantrone, cyclophosphamide ou chimiothérapie à base de platine.
• Pour les patients du bras A2 : chimiothérapie antérieure pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (un traitement antérieur par le docétaxel pour un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé s’il est terminé depuis au moins 4 semaines après la dernière administration du docétaxel).
• Toxicités non revenues à un grade
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement antérieur anti-cancéreux (les patients ayant de l’alopécie ou de l’asthénie sont autorisés). Les patients ayant des toxicités attribuées au traitement anti-cancéreux antérieur pour lesquelles une résolution n’est pas attendue et qui se traduisent par des séquelles de longue durée (par ex : neuropathie périphérique après un traitement à base de platine) peuvent être autorisés.
• Non-récupération d’une chirurgie majeure requérant une anesthésie générale ou d’une blessure traumatique significative dans les 14 jours précédant l’attribution du traitement.
• Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une précédente recherche biomédicale.
• Toute condition sociale ou psychiatrique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Toute condition médicale sérieuse ou non contrôlée pouvant interférer avec la capacité du patient à recevoir le traitement à l’étude ou avec l’interprétation des évènements indésirables (par ex : maladie associée à une diarrhée fréquente).
• Patient sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov