Extrait

Le sarcome des tissus mous est une tumeur maligne rare qui prend naissance dans les cellules du tissu conjonctif ou tissu de soutien que l’on peut retrouver dans tout le corps : tissu graisseux, muscles, tendons, ligaments… Ce cancer est pris en charge par différents type de traitements qui peuvent être effectués de façon concomitante ou non : chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’association concomitante de l’olaparib et de la radiothérapie chez des patients ayant un sarcome des tissus mous localement avancé et/ou inopérable. Cette étude est décomposée en 2 parties : La première partie de l’étude testera 4 paliers de dose d’olaparib associés à une radiothérapie. Les patients recevront de l’olaparib par voie orale 2 fois par jour durant 7 semaines et demie. L’administration d’olaparib devra débuter 1 semaine avant la radiothérapie et durer jusqu’à la fin de celle-ci. Le traitement pourra être poursuivi jusqu’à progression de la maladie. Les patients recevront une radiothérapie 5 jours par semaines pendant 6 semaines et demie. La deuxième partie sera une extension de l’étude où les patients recevront la dose recommandée d’olaparib pour la phase 2, définie à la première partie, en association avec la radiothérapie suivant le même schéma d’administration. Une autre recherche faisant le lien entre la recherche fondamentale (comprendre les mécanismes aboutissant au cancer) et la recherche clinique (valider les meilleures stratégies possibles de diagnostic et de traitement) sera aussi réalisée, de manière optionnelle pour les patients. Trois biopsies seront effectuées pour les patients qui l’acceptent : à l’inclusion, au 8ème jour de la 1ère cure avant le début de la radiothérapie et 1 mois après la fin de cette dernière. Les patients seront suivis au moins 1 an.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, multicentrique, décomposée en 2 parties : Partie 1 : schéma classique d’escalade de dose (3+3) évaluant 4 doses préétablies d’olaparib associé de façon concomitante à une radiothérapie. Les patients reçoivent de l’olaparib PO 2 fois par jour durant 7,5 semaines (de J1 à J52). L’administration d’olaparib doit débuter 1 semaine avant la radiothérapie et durer jusqu’à la fin de celle-ci. Ce traitement peut être poursuivi jusqu’à progression de la maladie. Les patients reçoivent une radiothérapie de 59,4 Gy à raison de 33 fractions de 1,8 Gy, 5 jours par semaine, débutant à J8 et pour une durée de 6,5 semaines. Partie 2 : cohorte d’extension où les patients reçoivent la dose recommandée pour la phase 2 définie lors de la partie 1, en association avec la radiothérapie suivant le même schéma d’administration du traitement que pour la phase d’escalade de dose. Une recherche translationnelle est aussi effectuée pour l’analyse des tissus tumoraux. Une biopsie est réalisée à l’inclusion, à J8 de la 1ère cure avant le début de la radiothérapie et 1 mois après la fin de la radiothérapie. Les patients sont suivis au moins 1 an.;

Objectif principal

Définir la dose recommandée pour la phase 2 (R2PD), la dose maximale tolérée (MTD), le profil de tolérance et les toxicités dose limitantes (DLT) de l’olaparib en association concomitante avec la radiothérapie. Evaluer l’activité anti tumorale de l’olaparib en association concomitante avec la radiothérapie en termes de non-progression à 6 mois (réponses complètes ou partielles ou maladie stable ≥ 24 semaines selon les critères RECIST v1.1).;

Objectif secondaire

Evaluer l’activité anti tumorale de l’olaparib en association concomitante avec la radiothérapie en termes de réponse objective à 6 mois, de réponse objective sous traitement, de meilleure réponse sous traitement, de survie sans progression à 1 an et de survie globale à 1 an. Evaluer la fonctionnalité avant et après traitement selon l’echelle Muskuloskeletal Tumour Society Rating Scale (Enneking, 1987). Evaluer la pharmacocinétique (PK) de l’olaparib en association concomitante avec la radiothérapie. Evaluer la toxicité de l’association olaparib et radiothérapie (NCI CTC V4). Etudier les biomarqueurs : analyser la pharmacodynamie (PD) des mécanismes d’action et les biomarqueurs dans le sang (marqueurs angiogéniques et immunologiques) avant et en cours de traitement.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Sarcome des tissus mous des membres ou de la paroi du tronc, prouvé histologiquement (relecture centralisée nécessaire si prise en charge en dehors du réseau RRePS), localement avancé ou rechute locale inopérable, en dehors de champs d’irradiation.
• Maladie mesurable (critères RECIST v1.1) en dehors de champs d’irradiation. Au moins une lésion ≥ 10 millimètres (sauf pour les adénopathies qui doivent mesurer au moins 15 millimètres) évaluée par IRM et adaptée pour des mesures répétées.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, TP ≤ 1,5 LNS, INR ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 150 µmol/L ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min pour les patients ayant une créatinine > 150 µmol/L.
• Double contraception pour les hommes et les femmes en âge de procréer et sexuellement actifs durant la durée de l’étude et dans les 3 mois suivant l’arrêt.
• Test de grossesse (sérum) négatif dans les 28 jours avant l’entrée dans l’étude et confirmé avant le 1er jour de traitement pour les femmes en âge de procréer.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Patient capable de comprendre les procédures de l’étude et le suivi et acceptant de s’y soumettre.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Pathologie cancéreuse antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée dans les 2 dernières années, à l’exception des carcinomes in situ du col de l’utérus, des carcinomes basocellulaires ou squameux de la peau, et des carcinomes in situ de la vessie correctement traités.
• Patients présentant un syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
• Trouble médical non contrôlé, atteinte systémique non-maligne ou active, infection non contrôlée, entre autre : arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde récent (moins de 3 mois), compression médullaire instable (non traitée ou instable dans les 28 jours avant l’entrée dans l’étude), syndrome de la veine cave supérieure, atteinte pulmonaire bilatérale étendue sur scanner HRCT, attaques incontrôlées.
• ECG au repos avec un intervalle QTc > 470 millisecondes sur deux mesures ou plus obtenues sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours avant l’entrée dans l’étude et/ou les patients doivent avoir récupérés de tout effet d’une chirurgie majeure.
• Transfusions sanguines dans les 14 jours avant le début de l’étude.
• Antécédent d’allergie connu à un produit de composition chimique ou biologique similaire à l’un des produits utilisés dans l’étude.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, dont l’olaparib.
• Traitement par chimiothérapie systémique dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude (ou une période plus longue selon les caractéristiques de l’agent utilisé).
• Traitement concomitant par un inhibiteur du CYP3A4 tel que le kétokonazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycine, clarithromycine and nelfinavir.
• Patients participant à une autre étude clinique médicament et traités par un médicament à l’étude dans les 30 derniers jours ou participation antérieure à cette étude.
• Patient incapable d’avaler le traitement administré par voie orale, et patient présentant des troubles gastriques pouvant interférer avec l’absorption du traitement.
• Facteurs géographiques, sociaux, psychologiques ou psychiatriques rendant le patient incapable de se soumettre au suivi et aux procédures de l’étude.
• Sérologie VIH positive et recevant une thérapie antivirale.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr