Extrait

La leucémie myéloïde aiguë est une forme de cancer qui touche les cellules de la moelle osseuse, qui produisent normalement les globules rouges, les plaquettes, les polynucléaires. Dans la leucémie myéloïde aiguë, les précurseurs des polynucléaires ou des monocytes prolifèrent de façon anarchique, sans se différencier. L'accumulation de ces cellules "immatures" (cellules leucémiques ou blastiques) empêche la production des autres types cellulaires, ce qui conduit à une anémie (manque de globules rouges et baisse de l'hémoglobine), une neutropénie (manque de polynucléaires) et une thrombocytopénie (baisse des plaquettes). Les cellules leucémiques présentes dans la moelle osseuse ont tendance à passer dans le sang, ce qui permet un diagnostic facile par une numération formule sanguine. Il y a une augmentation importante de la fréquence de ce type de leucémie après l'âge de 40 ans, l'âge moyen étant de 65 ans. Le traitement se basera sur les besoins du patient et peut comporter l’association de différents traitements, notamment la chimiothérapie qui est le traitement de référence de nombreux types de leucémie. Elle comprend 2 phases appelées induction et consolidation. La greffe de cellules souches peut être une option pour certaines personnes âgées de moins de 55 ans, ainsi que la radiothérapie. La dexaméthasone est utilisée depuis longtemps dans les leucémies aiguës lymphoblastiques. Il semblerait qu’elle permette la prévention des rechutes en levant les résistances à la chimiothérapie. L'amarine est un anti cancéreux qui agit sur les cellules à division rapide, en empêchant leur prolifération. La cytarabine est un anti-métabolite qui tue les cellules cancéreuses en les empêchant de fabriquer et de réparer l’ADN dont elles ont besoin pour croître et se multiplier. L'azacitidine est agent hypométhylant. Il réactive les gènes qui empêchent la croissance et la division des cellules cancéreuses. Cela réduit le nombre de cellules sanguines anormales et aide à contrôler la croissance cellulaire. L’objectif de cette étude sera évaluant l’efficacité de l’addition de la dexaméthasone à la chimiothérapie de rattrapage par rapport à une chimiothérapie de rattrapage seule chez des patients ayant une leucémie aiguë myéloïde réfractaire ou en rechute. Les patients sont repartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront un triatement au choix parmi les suivants : - Soit de la dexaméthasone pendant les 3 premiers jours de chaque cure, et une chimiothérapie intensive associant l’amsacrine et la cytarabine pendant les 4 premiers jour de la 1ère cure lors de la phase d’induction, puis pendant les 3 premiers jours en phase de consolidation, jusqu’à 3 cures. Le traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. - Soit de la dexaméthasone pendant les 3 premiers jours de chaque cure, associée à de l’azacitidine 1 fois par jour pendant 1 semaine. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines, en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront selon le choix de l’investigateur : - Soit une chimiothérapie intensive associant l’amsacrine et la cytarabine pendant les 4 premiers jour de la 1ère cure lors de la phase d’induction, puis pendant les 3 premiers jours en phase de consolidation, jusqu’à 3 cures. Le traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. - Soit de l’azacitidine 1 fois par jour pendant 1 semaine. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines, en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent un traitement au choix parmi les suivants : * Soit de la dexaméthasone IV de J1 à J3 de chaque cure associée à une chimiothérapie intensive de type amsacrine-cytarabine IV de J1 à J4 de la 1re cure en phase d’induction ; puis de J1 à J3 jusqu’à 3 cures en phase de consolidation. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. * Soit de la dexaméthasone IV de J1 à J3 de la 1re cure puis à J1 de chaque cure, associée à de l’azacitidine de J1 à J7 de chaque cure. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un traitement laissé au choix de l’investigateur : * Soit une chimiothérapie intensive de type amsacrine-cytarabine IV de J1 à J4 de la 1re cure en phase d’induction puis de J1 à J3 jusqu’à 3 cures en phase de consolidation. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. * Soit de l’azacitidine de J1 à J7 de chaque cure de 28 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans après le début de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer si l’ajout de la dexaméthasone au traitement standard de rattrapage améliore de façon significative la survie globale à 60 mois.;

Objectif secondaire

Évaluer l’effet de la dexaméthasone sur la rémission complète et la rémission complète avec récupération hématologique incomplète. Évaluer la réponse au traitement. Évaluer la présence de maladie résiduelle minimale. Évaluer le nombre de patients qui ont une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Évaluer la survie globale. Évaluer la durée de rémission. Évaluer la survie sans rechute. Évaluer la survie sans événements. Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire sur la qualité de vie des patients ayant une leucémie. Évaluer la sécurité de la dexaméthasone et le nombre d’événements indésirables.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Leucémie myéloïde aiguë (LAM) réfractaire à une chimiothérapie d'induction (au moins 2 cycles de chimiothérapie cytotoxique dont 1 avec une anthracycline et de la cytarabine).
• LAM persistante documentée par aspiration de moelle osseuse au moins 28 jours après le jour 1 du 1er ou 2ème cycle de chimiothérapie d’induction.
• Réémergence d'au moins 5% de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ou d'au moins 1% de blastes dans le sang périphérique non attribuable à d'autres causes (régénération médullaire) dans un délai inférieur à 90 jours après la première rémission complète et la rémission complète avec récupération hématologique incomplète.
• OU Leucémie myéloïde aiguë en première rechute définie par la réémergence d'au moins 5% de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ou d'au moins 1% de blastes dans le sang périphérique non attribuable à d'autres causes (régénération médullaire) au moins 90 jours après la première rémission complète et la rémission complète avec récupération hématologique incomplète obtenue après un ou deux cycles (maximum) de chimiothérapie cytotoxique ayant comporté au moins un cycle combinant une anthracycline avec de la cytarabine (au minimum 100 mg/m²/j pendant 7 jours). Le nombre de cycles de consolidation de la rémission complète et la rémission complète avec récupération hématologique incomplète n’est pas limité. La rechute survenant après ou pendant le traitement de maintenance par thérapies ciblées, à l’exception des agents hypométhylants (decitabine, azacitidine), pourra être incluse.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine : ≤ 150 μmol/L.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Leucémie aigüe promyélocytaire 3.
• Leucémie myéloïde aiguë avec chromosome Philadelphie ou réarrangement BCRABL1 ou crise blastique d’une leucémie myéloïde chronique.
• Atteinte leucémique du système nerveux central connue ou suspectée.
• Infection sévère non contrôlée au moment de l'inclusion.
• Antécédent de cancer non contrôlé depuis au moins deux ans. Les patients ayant un carcinome cutané basocellulaire ou un carcinome in situ du col utérin sont autorisés.
• Contre-indication formelle aux glucocorticoïdes.
• Contre-indication au traitement par amsacrine-cytarabine et par azacitidine.
• Plus de 2 cycles de chimiothérapie d’induction de première ligne.
• Traitement anti-leucémique expérimental, cytotoxique ou ciblé dans les 14 jours précédant la randomisation à l’exception de l’hydroxyurée.
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 90 jours avant la randomisation ou traitement immunosuppresseur pour la prophylaxie de la maladie greffon contre l'hôte ou maladie greffon contre l'hôte dans les 2 semaines avant la randomisation.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées aux thérapies antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie).
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude.
• Habiter en dehors des limites géographiques de couverture des centres investigateurs.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle ou sous Aide Médicale d’Etat.
• Sérologie VIH, HTLV, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov