Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Il résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment une masse appelée tumeur. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes. Il existe différents types de cancer qui n’évoluent pas de la même manière, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs, comme par exemple les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2. Le cancer du sein HER2 positif se caractérise par la présence de la surexpression du récepteur HER2. La connaissance du statut HER2 suscite un grand intérêt et a permis d’améliorer la prise en charge du cancer du sein. L’amélioration des traitements combinant la chimiothérapie et les traitements ciblés a permis de diminuer de manière importante les complications liées à ce cancer. Le tucatinib est un inhibiteur des récepteur HER2. Il empêche la prolifération des cellules cancéreuses. La capécitabine est une chimiothérapie qui perturbe la synthèse d’ADN, bloque la prolifération des cellules cancéreuse et entraine leur mort. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal anti- HER2, qui empêche la prolifération des cellules cancéreuses. Le placébo est un médicament sans principe actif, qui agit via l'effet placébo et n'a donc de ce fait aucun effet pharmacologique dans la pathologie qu'il est censé traiter. Pour autant, il n'est pas toujours sans bénéfice sur la santé des patients. L’objectif de cette étude est de comparer la sécurité et l’efficacité du tucatinib associé à la capécitabine et au trastuzumab par rapport à un placebo associé à la capécitabine et au trastuzumab chez des patients ayant un cancer du sein HER2 positif prétraité, localement avancé et non résécable ou métastatique. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du tucatinib 2 fois par jour associé à de la capécitabine 2 fois par jour pendant 2 semaines et à du trastuzumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo, 2 fois par jour, associé à de la capécitabine 2 fois par jour, pendant 2 semaines et à du trastuzumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus au moins toutes les 3 semaines pendant la période de traitement et 1 mois après la dernière dose de médicament. Une ventriculographie isotopique sera réalisée toutes les 12 semaines. L’évaluation de l’efficacité par un scanner sera réalisée toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines puis toutes les 9 semaines par la suite. Une IRM cérébrale sera réalisée 30 jours après la fin du traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 58 mois après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du tucatinib PO, 2 fois par jour, associé à de la capécitabine PO, 2 fois par jour, de J1 à J14 et à du trastuzumab IV ou SC à J 1. Le traitement est répété tous les 21 jours, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent un placebo PO, 2 fois par jour, associé à de la capécitabine PO, 2 fois par jour, de J1 à J14 et à du trastuzumab IV ou SC à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus au moins tous les 21 jours pendant la période de traitement et 30 jours après la dernière dose du traitement à l’étude. Une ventriculographie isotopique est réalisée toutes les 12 semaines. L’évaluation de l’efficacité par un scanner est réalisée toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines puis toutes les 9 semaines par la suite. Une IRM cérébrale est réalisée 30 jours après la fin du traitement. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 58 mois après le début de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité selon la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1 à 48 mois.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité selon la survie sans progression chez les patients ayant des métastases cérébrales selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la survie globale. Évaluer la survie sans progression selon la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1 selon l’investigateur. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer le taux de bénéfice clinique. Évaluer le l’incidence des évènements indésirables. Évaluer l’utilisation des ressources hospitalières. Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire EQ-5D-5L Évaluer les paramètres pharmacocinétiques.

Critère d'inclusion

• Fonction hépatique : normale.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%.
• Fonction rénale : normale.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein HER2 positif localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement, avec HER2 positif défini par hybridation in situ, immunohistochimie ou méthode d'hybridation par fluorescence in situ, précédemment traité par trastuzumab, pertuzumab et T-DM1, et ayant progression après le dernier traitement systémique (confirmé par l'investigateur), ou intolérant au dernier traitement systémique.
• Aucune preuve de métastases cérébrales ou métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat ou métastases cérébrales précédemment traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat (stables depuis le traitement ou ayant progressé depuis le traitement antérieur). Les patients traités avec une thérapie locale du système nerveux central pour des lésions nouvellement identifiées sur l’IRM cérébrale de contraste réalisée au cours de l’inclusion peuvent être admissibles à l'inscription si les critères suivants sont remplis : le temps écoulé depuis la radiothérapie du cerveau total est ≥ 21 jours avant la première dose du traitement à l'étude, le temps depuis la radiochirurgie stéréotaxique est ≥ 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude ou ≥ 28 jours après la résection chirurgicale , d'autres sites de maladie évaluables par RECIST 1.1 sont présents ; des enregistrements pertinents de tout traitement du système nerveux central doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : normale.

Critère de non inclusion

• Lésion cérébrale non traitée d'une taille supérieure à 2,0 cm, sauf approbation de l’investigateur principale.
• Lésion cérébrale supposée nécessiter un traitement local immédiat. Les patients ayant un traitement local pour ces lésions identifiées par une IRM cérébrale de contraste à l’inclusion peuvent toujours être admissibles s’ils respectent les critères d'inclusion.
• Maladie cardiopulmonaire cliniquement significative.
• Maladie chronique du foie.
• Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Maladie leptoméningée connue ou soupçonnée.
• Crises mal contrôlées dues aux métastases cérébrales.
• Inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou un puissant inducteur du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation continue de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes de métastases cérébrales à une dose quotidienne totale de > 2 mg de dexaméthasone (ou l’équivalent).
• Traitement antérieur par lapatinib dans les 12 mois précédent le début du traitement à l'étude (sauf dans les cas où le lapatinib a été administré pendant 21 jours ou moins et a été interrompu pour des raisons autres que l'évolution de la maladie ou la toxicité).
• Traitement antérieur par nératinib, afatinib ou tout autre traitement expérimental visant le récepteur HER2 / facteur de croissance de l'épiderme (EGFR) ou inhibiteur de la tyrosine kinase HER2 (TKI).
• Traitement antérieur par capécitabine (ou autre fluoropyrimidine) pour une maladie métastatique, sauf dans les cas où la capécitabine a été administrée pendant moins de 21 jours et a été interrompue pour des raisons autres que l'évolution de la maladie ou la toxicité. Les patients ayant reçu de la capécitabine pour un traitement adjuvant ou néoadjuvant au moins 12 mois avant le début du traitement à l’étude sont admissibles.
• Incapacité pour une raison quelconque de subir une IRM du cerveau.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov