Etude GS-US-406-1840 : étude de phase 2, randomisée, multicentrique et en double aveugle visant à comparer l'efficacité et la tolérance de l'entosplétinib, en association avec des corticoïdes à un pla...

Mise à jour : Il y a 6 ans
Référence : RECF3263

Etude GS-US-406-1840 : étude de phase 2, randomisée, multicentrique et en double aveugle visant à comparer l'efficacité et la tolérance de l'entosplétinib, en association avec des corticoïdes à un placebo en association avec des corticoïdes, en traitement de première ligne de patients ayant la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) chronique.

Femme et Homme | Entre 18 ans et 75 ans

Extrait

La maladie du greffon contre l'hôte (GVH) chronique touche les receveurs d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques lorsque le nouveau système immunitaire est reconstitué sans tolérer complètement l'hôte et qu'il commence à s'attaquer à différents organes, comme les yeux, la peau, les muqueuses, les poumons, les intestins et le foie. Le traitement initial consiste à administrer des doses élevées de corticostéroïdes systémiques. Toutefois, entre 50 % et 60 % des patients ne répondent pas complètement à ce traitement. À ce jour, aucun agent n'est approuvé pour le traitement de la GVH chronique. Étant donné le rôle émergent des lymphocytes B dans la GVH chronique, l'entosplétinib permet d'induire, avec une action dose-effet, la mort d'une population de lymphocytes B présents uniquement chez les patients souffrant de GVH chronique active. L’objectif de cette étude est de comparer l'efficacité et la tolérance de l’entosplétinib à un placebo en traitement de première ligne de patients ayant une GVH chronique. Les patients seront répartis de façon aléatoire dans 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront l’entosplétinib (ENTO) en comprimés par voir orale, et une injection par voie intraveineuse de corticostéroïdes pendant 48 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo et une injection par voie intraveineuse de corticostéroïdes pendant 48 semaines. Les patients seront suivis une fois par mois pendant 6 mois, puis toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48. Les patients répondront à des formulaires d’évaluation de l’activité de la GVH chronique et à une échelle des symptômes de Lee, et auront un examen physique. Une prise de sang et une analyse d’urine seront également effectuées à chaque visite. Après les 48 semaines de traitement, les patients toujours sous traitement expérimental (ENTO ou placebo) et qui respectent les critères à la poursuite du traitement pourront choisir de recevoir le traitement par ENTO en ouvert et d'effectuer les visites toutes les 12 semaines d'une phase de prolongation de 96 semaines. Les patients qui ne souhaitent pas participer à la phase de prolongation en ouvert devront passer une visite de suivi 30 jours après la visite de la semaine 48.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, en double aveugle, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent l’entosplétinib (ENTO) PO et des corticostéroïdes systémiques pendant 48 semaines. - Bras B : les patients reçoivent un placebo et des corticostéroïdes systémiques pendant 48 semaines. Les patients sont suivis une fois par mois pendant 6 mois, puis toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48. Les patients répondent à des formulaires d’évaluation de l’activité de la GVH chronique et à une échelle des symptômes de Lee, et ont un examen physique. Une prise de sang et une analyse d’urine sont également effectuées à chaque visite. Après les 48 semaines de traitement, les patients toujours sous traitement expérimental (ENTO ou placebo) et qui respectent les critères à la poursuite du traitement peuvent choisir de recevoir le traitement par ENTO en ouvert et d'effectuer les visites toutes les 12 semaines d'une phase de prolongation de 96 semaines. Les patients qui ne souhaitent pas participer à la phase de prolongation en ouvert doivent passer une visite de suivi 30 jours après la visite de la semaine 48.;


Objectif principal

Evaluer l'efficacité de l'entosplétinib sur le meilleur taux de réponse globale (MTRG) selon les critères d'évaluation de l'activité de la GVH chronique définis par le NIH (critères NCAA) à 24 semaines.;


Objectif secondaire

Évaluer l'effet de l'entosplétinib à l'aide du score pour le domaine cutané de l'échelle des symptômes de Lee (LSS) à 24 semaines. Évaluer l'effet de l'entosplétinib à l'aide du score pour le domaine buccal de l'échelle LSS à 24 semaines. Évaluer l'effet de l'entosplétinib à l'aide du score pour le domaine oculaire de l'échelle LSS à 24 semaines. Évaluer l'effet de l'entosplétinib en utilisant le score total de l'échelle LSS à 24 semaines. Évaluer l'effet de l'entosplétinib sur la durée de la réponse (DdR). Évaluer l'effet de l'entosplétinib sur la diminution de la dose des corticostéroïdes. Évaluer l'effet de l'entosplétinib sur la mise ne place d'un traitement de seconde ligne de la GVH chronique. Évaluer l'effet de l'entosplétinib sur la progression de la GVH chronique. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'entosplétinib. Évaluer l'effet de l'entosplétinib sur les érythèmes provoqués par la GVH chronique. Évaluer l'effet de l'entosplétinib en utilisant le score de chaque domaine ou de l'association de plusieurs domaines de l'échelle LSS. Évaluer les propriétés pharmacocinétiques (PK) de l'entosplétinib. Évaluer l'effet de l'entosplétinib sur les biomarqueurs pertinents à la GVH chronique et/ou à la voie de la SYK.


Critère d'inclusion

  • Age ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
  • GVH chronique diagnostiquée récemment : au moins 100 jours après l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et ayant nécessité un nouveau traitement par corticostéroïdes systémiques (0,5 mg/kg/jour) comme traitement de première ligne de la GVH chronique pendant un jour minimum et 21 jours maximum avant la première dose d’entosplétinib /de placébo et évaluée comme étant modérée ou sévère tel que défini par les critères NCDSC, touchant au moins trois systèmes d'organes ou un seul système d'organes avec un score de 2 OU seulement les poumons avec un score de 1.
  • Nécessité d'être en rémission totale pour les patients qui ont reçu une greffe pour traiter une affection hématologique maligne.
  • Avoir un ECG normal ou un ECG présentant des anomalies qui sont considérées comme non significatives sur le plan clinique par l'investigateur en consultation avec le promoteur.
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Impossibilité de commencer un traitement par corticostéroïdes systémiques à une dose ≥ 0,5 mg/kg/jour (ou équivalente).
  • Infection non contrôlée dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  • Prise des traitements suivants au cours de la période post-greffe : agents biologiques causant la déplétion en lymphocytes B, traitements basés sur les cellules CD19 CAR-T, inhibiteurs de BTK, SYK, JAK ou PI3K, photothérapie (sauf pour traiter une GVH aiguë).
  • Traitement de la GVH chronique à base de globulines anti-thymocyte (ATG) ou de Campath pris au cours des 60 jours précédant la visite de sélection (sauf pour traiter une GVH aiguë).
  • Dysfonction sévère d'un organe qui se manifeste pendant la période de sélection : oxygénothérapie nécessaire à plus de 2 l/min, arythmie ou insuffisance cardiaque non contrôlée.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.