Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisque, à eux seuls, ils représentent 90% des cancers humains. L’osimertinib est un inhibiteur de tyrosine kinases EGFR de troisième génération qui cible le récepteur EGFR avec la mutation T790M ayant comme première indication le cancer de poumon non à petites cellules. Une mutation du récepteur EGFR est associée à une croissance tumorale incontrôlée, ce qui peut accélérer la progression du cancer. Les cellules tumorales porteuses de mutations de l’EGFR sont très sensibles aux traitements anticancéreux basés sur des thérapies ciblées. L’objectif de cette étude est d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et la tolérance de l’osimertinib chez des patients ayant des tumeurs solides avancées et avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale sévère. L’étude comprendra 3 parties. Dans la partie A, les patients seront répartis en 2 groupes. Dans le 1er groupe seront inclus les patients ayant une insuffisance rénale. Dans le 2ème groupe seront inclus les patients ayant une fonction rénale normale. Tous les patients recevront une dose unique d’osimertinib par voie orale (PO). Les patients seront suivis pendant 24h après la prise du traitement et ils reviendront au centre en ambulatoire le lendemain, le jour d’après et puis tous les 2 jours pendant les 10 jours après avoir reçu le traitement. Dans la partie B, les patients ayant une insuffisance rénale sévère inclus dans la partie A continueront à recevoir l’osimertinib PO une fois par jour pendant 12 semaines. Les patients seront suivis une fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis toutes les 3 semaines jusqu’à la semaine 12. Les patients inclus dans la partie B ayant un bénéfice clinique de l’osimertinib pourront entrer dans la phase d’accès continu (partie C), dans laquelle ils pourront continuer à recevoir l’osimertinib PO une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toute autre raison pour arrêter le traitement. Les patients seront suivis 30 jours après la dernière dose de la partie A s’ils n’ont pas intégré la partie B ou la phase d’accès continu ou 30 jours après l’interruption de l’osimertinib dans la partie B. Après l’interruption du traitement dans la phase d’accès continu, les patients auront un suivi pendant 30 jours.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 3 parties. Dans la partie A, les patients sont répartis en 2 groupes. - Groupe 1 : patients ayant une insuffisance rénale. - Groupe 2 : patients ayant une fonction rénale normale. Les patients reçoivent une dose unique d’osimertinib PO. Les patients sont suivis pendant 24h après la prise du traitement et ils reviennent au centre en ambulatoire à J3, J4, J6, J8 et J10. Dans la partie B, les patients ayant une insuffisance rénale sévère inclus dans la partie A continuent à recevoir l’osimertinib PO une fois par jour pendant 12 semaines. Les patients sont suivis une fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis toutes les 3 semaines jusqu’à la semaine 12. Les patients inclus dans la partie B ayant un bénéfice clinique de l’osimertinib peuvent entrer dans la phase d’accès continu (partie C), dans laquelle ils peuvent continuer à recevoir l’osimertinib PO une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toute autre raison pour arrêter le traitement. Les patients sont suivis 30 jours après la dernière dose de la partie A s’ils n’intègrent pas la partie B ou la phase d’accès continu ou 30 jours après l’interruption de l’osimertinib dans la partie B. Après l’interruption du traitement dans la phase d’accès continu, les patients ont un suivi pendant 30 jours.;

Objectif principal

Partie A : Étudier la pharmacocinétique de l’osimertinib (concentration maximale et aire sous la courbe) après une dose orale unique de 80mg chez des patients ayant des tumeurs solides avancées et une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale sévère.;

Objectif secondaire

Partie A : étudier la pharmacocinétique de l’osimertinib et de ses métabolites (AZ5104 et AZ7550) après une dose orale unique de 80 mg chez des patients ayant des tumeurs solides avancées et une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale sévère. Partie A : étudier la sécurité d’emploi et la tolérance d’une dose orale unique d’osimertinib chez des patients ayant des tumeurs solides avancées et une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale sévère. Partie B : étudier la sécurité d’emploi et la tolérance de plusieurs doses orales d’osimertinib chez des patients ayant des tumeurs solides avancées et une insuffisance rénale sévère. Fournir des données permettant l’analyse en utilisant les approches pharmacocinétiques de la population. Étudier les changements en termes de liaison aux protéines de l’osimertinib (et de ses métabolites AZ5104 et AZ7550) et les conséquences sur sa pharmacocinétique chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Recueillir et conserver un échantillon sanguin pour l’étude pharmacogénétique à des fins de recherches exploratoires futures dans la variation des gènes / génétique susceptible d’influencer la réponse (c’est-à-dire, distribution, sécurité d’emploi, tolérance et efficacité) à l’osimertinib.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans et ≤ 130 ans.
• Tumeur solide maligne confirmée par histologie ou cytologie (sauf un lymphome) réfractaire aux traitements standards ou pour laquelle il n’existe pas un traitement standard. Les patients ayant des tumeurs pour lesquelles l’inhibition de la voie EGFR est considérée pertinente ne sont pas mandatés mais encouragés à participer à l’étude.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de masse corporelle 18-35.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 en cas de métastases hépatiques), transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Pour être inclus comme patient ayant une insuffisance rénale sévère, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
• Pour être inclus comme patient ayant une fonction rénale normale, clairance de la créatinine ≥ 90 mL/min à la sélection.
• Test de grossesse sérique négatif.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Compression de la moelle osseuse ou métastases cérébrales, àmoins qu’elles soient stables et asymptomatiques et que les patients ne nécessitent pas de traitements corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle, maladie pulmonaire interstitielle induite par un médicament, pneumonite due à une radiation qui nécessite un traitement par des stéroïdes ou toute évidence de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• Hypertension portale sévère ou chirurgie de dérivation porto-systémique.
• Un des critères cardiaques suivants : intervalle QT corrigé au repos > 470 msec obtenu à 3 ECG, troubles du rythme, de la conduction ou de la morphologie à l’ECG au repos, tous les facteurs qui peuvent augmenter le risque d’une prolongation de l’intervalle QT corrigé ou un risque d’événements arythmiques tels qu’une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome QT long congénital, un antécédent familial de syndrome QT long ou de mort subite avant 40 ans ou tout traitement concomitant connu pour prolonger l’intervalle QT.
• Traitement antérieur avec un évènements suivants : traitement avec un inhibiteur de tyrosine kinases EGFR de première ou deuxième génération dans les 8 jours ou 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude, toute chimiothérapie cytotoxique, agent expérimental ou médicament anticancéreux dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, traitement avec l’osimertinib dans cette étude ou traitement antérieur avec un inhibiteur de tyrosine kinases EGFR de troisième génération (ex. CO 1686), chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude, radiothérapie de champ limité ou radiothérapie palliative dans la semaine avant le début du traitement de l’étude, traitement concomitant ou supplément à base de plantes connu pour être un inducteur puissant du CYP3A4. Les patients de la partie B et de l’accès continu doivent éviter le traitement concomitant avec tout médicament, supplément à base de plantes et/ou l’ingestion d’aliments avec des effets inducteurs du CYP3A4.
• Pour les patients avec une insuffisance rénale sévère, traitement concomitant qui peut affecter la clairance de la créatinine dans les 7 jours après le début du traitement de l’étude.
• Greffe du rein.
• Patient sous dialyse.
• Toxicité non résolue d’un traitement antérieur au grade ≤ 1 (CTCAE) au début du traitement de l’étude sauf une alopécie ou une neuropathie liée à un traitement antérieur à base de platine au grade 2.
• Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 14 derniers jours.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale ou patients avec des troubles gastro-intestinaux ou résection gastrointestinale significative.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov