Extrait

Un cancer non résécable est un cancer pour lequel une intervention chirurgicale n’est pas possible. Dans ce cas, le traitement standard proposé est la chimiothérapie. Il a été démontré l’efficacité d’une molécule bloquant le processus de multiplication des cellules cancéreuses, l’irinotécan. Le MM-398 est de l’irinotécan encapsulé dans des liposomes, c'est-à-dire dans de petites bulles fabriquées à partir du même matériau que la membrane des cellules, lui conférant ainsi une stabilité plus grande. L’objectif de cette étude est de définir la dose recommandée et la tolérance des combinaisons de MM-938 avec de l’irinotécan chez des patients ayant un cancer avancé non résécable. Les patients seront répartis en 2 groupes suivant le type de cancer: Le premier groupe (autres cancers), constitué de patients ayant un cancer avancé non résécable autre que le cancer colorectal, recevront de l’irinotécan par perfusion intraveineuse (IV) de 1h puis du MM-398 par perfusion IV de 1h30, le premier jour d’une cure de 2 semaines. La cure sera répétée jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Le deuxième groupe (cancer colorectal), constitué de patients ayant un cancer colorectal métastasique non résécable, recevront du bévacizumab par voie IV de 1h30, de l’irinotécan par voie IV de 1h, du MM-398 par voie IV de 1h30, de l’acide folinique par voie IV de 2h et du 5-FU par voie IV continue sur 46h, le premier jour d’une cure de 2 semaines. La cure sera répété jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Au maximum 3 paliers de dose seront testés pour définir la dose recommandée. Une biopsie sera réalisée le 3ème jour de la 1ère cure et un prélèvement sanguin effectué à chaque cure pour analyser les marqueurs de la tumeur et de la réponse au traitement. Les patients seront suivis 1 mois après la dernière prise de MM-398 pour l’évaluation finale de la tolérance puis tous les 2 mois pour la survie globale avec des examens d’imagerie tels que la tomodensitométrie ou l’IRM. En cas de bonne réponse au traitement, un 2ème examen radiologique sera effectué 1 mois après pour confirmation.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase Ib non randomisée, et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 groupes suivant le type de cancer: - Groupe A (autres cancers): les patients ayant un cancer à un stade avancé et non résécable autre que le cancer colorectal reçoivent de l’irinotécan en perfusion IV de 1h puis du MM-398 (irinotécan encapsulé dans des liposomes) en perfusion IV de 1h30 à J1 d’une cure de 2 semaines. La cure est répété jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. - Groupe B (cancer colorectal): les patients ayant un cancer colorectal métastasique non résécable reçoivent du bévacizumab en perfusion IV de 1h30, de l’irinotécan en perfusion IV de 1h, du MM-398 en perfusion IV de 1h30, de l’acide folinique en perfusion IV de 2h et du 5-FU en perfusion IV continue sur 46h à J1 d’une cure de 2 semaines. La cure est répété jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Au maximum 3 paliers de dose sont testés pour définir la dose recommandée. Une biopsie est réalisée à J3 de la 1ère cure pour les analyses pharmacodynamique et un prélèvement sanguin effectué à chaque cure pour l’analyse des biomarqueurs. Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de MM-398 pour l’évaluation finale de la tolérance puis tous les 2 mois pour la survie globale (RECIST 1.1) avec des examens d’imagerie tels que la tomodensitométrie ou l’IRM. En cas de bonne réponse au traitement, un 2ème examen radiologique est effectué 1 mois après pour confirmation.;

Objectif principal

Déterminer la tolérance des combinaisons de traitement et définir la dose recommandée pour les futures études de phase 2.;

Objectif secondaire

Décrire la pharmacocinétique et l’activité clinique de la combinaison de MM-398 avec irinotécan (groupe A). Décrire la pharmacocinétique et l’activité clinique de la combinaison de MM-398 avec irinotécan et LV/5FU (groupe B). Objectifs exploratoires : Evaluer la réponse pharmacodynamique en étudiant la corrélation des marqueurs sanguins circulants et tumoraux et la réponse de la tumeur, la clairance du produit et sa tolérance.

Critère d'inclusion

• Age > 18 ans et
• Carcinome histologiquement prouvé.
• Maladie métastasique ou avancée et non éligible à une résection chirurgicale complète.
• Lésion mesurable ou évaluable (RECIST v1.1).
• Indice de performance
• ECG normal ou sans signes cliniquement significatifs.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L sans utilisation de facteurs de croissance, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL (possibilité de transfusion).
• Fonction rénale : créatinine 50 mL/min (formule MDRD).
• Fonction hépatique : INR ≤ 1,5, aPPT
• Suivi régulier réalisable. Un patient inclus doit être traité et suivi dans le même centre participant.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé et signé.

Critère de non inclusion

• Métastases actives du système nerveux central ou métastases osseuses exclusives.
• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale.
• Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 3 dernières années, ou concomitante, sauf carcinome du col de l’utérus in situ traité, cancers cutanés spino ou basocellulaires, cancer en rémission depuis plus de 3 ans.
• Toute maladie simultanée telle qu’une maladie cardiaque ou du foie (évènement thromboembolique artériel sévère dans les 6 derniers mois avant l’inclusion, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, arythmie ventriculaire).
• Troubles digestifs cliniquement significatifs y compris les troubles hépatiques, sanguins, inflammatoires, occlusions intestinales ou diarrhées > grade 1.
• Infection active ou fièvre non expliquée > 38,5°C pendant la période de sélection ou jusqu’au premier jour de l’injection.
• Homozygote pour l’allèle UGT1A1*28.
• Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Hypersensibilité connue à tout composant du MM-398 ou d’autres produits liposomaux.
• Hypertension non contrôlée, antécédent de crises hypertensives ou encéphalopathie hypertensive.
• Administration d’une chimiothérapie dans les 3 semaines avant la sélection ou dans un intervalle inférieur à 5 fois la demi-vie du produit administré.
• Radiothérapie dans les 14 jours ; intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours.
• Patients réfractaires à l’irinotécan ; dose limitante pour toxicité connue à l’irinotécan.
• Exposition précédente au MM-398.
• Administration concomitante de millepertuis, d’inducteurs du CYP3A4, de vaccins viraux vivants atténués (vaccin contre la fièvre jaune).
• Sérologie positive le VHB, le VHC ou le VIH.
• Conditions médicales ou psychologiques pouvant interférer à l’inclusion dans l’étude.
• Patients sous tutelle ou curatelle.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr