Extrait

Le carcinome des cellules rénales est le type le plus fréquent de cancer du rein. Il peut prendre naissance à partir d’une cellule de différentes parties du rein et avec le temps il peut s’étendre aux tissus et organes voisins au stade localement avancé. Le traitement du carcinome des cellules rénales au stade avancé ou métastatique se fait par des chimiothérapies ciblées et/ou des immunothérapies associées ou non à une chirurgie. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du nivolumab chez des patients ayant un carcinome des cellules rénales avancé ou métastatique. Tous les patients recevront une immunothérapie d’induction par du nivolumab toutes les 2 semaines jusqu’à 8 cures, puis ils recevront un traitement adapté selon leur état de la maladie. En cas de réponse au traitement, les patients recevront un traitement d’entretien avec du nivolumab toutes les 2 semaines. Si les patients ont une maladie stable ou une maladie en progression, ils recevront un traitement de consolidation par du nivolumab et de l’ipilimumab toutes les 3 semaines jusqu’à 2 cures. Ensuite, si les patients ont une réponse au traitement, ils recevront un traitement d’entretien avec du nivolumab seul toutes les 2 semaines. Si après ce traitement les patients ont une maladie stable ou une maladie en progression, ils recevront un traitement de consolidation par du nivolumab et de l’ipilimumab toutes les 3 semaines jusuqu’à 2 cures. Si à la fin de ce traitement les patients ont une réponse au traitement ou une maladie stable, ils recevront un traitement d’entretien par du nivolumab seul toutes les 2 semaines. Les patients seront suivis pendant un maximum de 2 ans et demi.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent une immunothérapie d’induction par du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines pendant 8 cures, puis ils reçoivent un traitement adapté selon leur état. En cas de réponse complète ou réponse partielle, les patients reçoivent un traitement d’entretien avec du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines. Si les patients ont une maladie stable ou une maladie en progression, ils reçoivent un traitement de consolidation avec du nivolumab en IV et de l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 2 cures. Ensuite, si les patients ont une réponse complète ou une réponse partielle, ils reçoivent un traitement d’entretien avec du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines. Si après ce traitement les patients ont une maladie stable ou une maladie en progression, ils reçoivent un traitement de consolidation avec du nivolumab en IV et de l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 2 cures. Si à la fin de ce traitement les patients ont une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable, ils reçoivent un traitement d’entretien par du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients sont suivis pendant un maximum de 2 ans et demi.;

Objectif principal

Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1.;

Objectif secondaire

Évaluer les considérations générales : taux de réponse, délai jusqu’à la réponse, durée de la réponse, survie sans progression, délai jusqu’à la résistance à l’immunothérapie et survie globale. Évaluer les taux de rémission pendant le traitement TITAN : taux de réponse 1 (nombre de patients ayant une réponse complète ou partielle pendant le traitement par nivolumab en monothérapie divisé par le nombre total de patients traités), taux de réponse 2 (taux de rémission après progression pendant le traitement avec du nivolumab en monothérapie. C’est défini comme le nombre de patients ayant une réponse complète ou partielle après avoir reçu des cures de consolidation par nivolumab et ipilimumab pour une progression initiale pendant le traitement par nivolumab en monothérapie divisé par le nombre de patients recevant des cures de consolidation pour cette situation), taux de réponse 2SD (taux de rémission après une maladie stable pendant le traitement avec nivolumab en monothérapie. Il est défini comme le nombre de patients ayant une réponse complète ou partielle après avoir reçu des cures de consolidation par nivolumab et ipilimumab pour une maladie stable initiale pendant le traitement par nivolumab en monothérapie divisé par le nombre de patients recevant des cures de consolidation pour cette situation), et taux de réponse 3 (événements de rémission postérieures au taux de réponse 2 pour les patients recevant des cures de consolidation répétées avec du nivolumab et de l’ipilimumab). Évaluer le délai jusqu’à la résistance à l’immunothérapie malgré 4 cures de consolidation ou dans les 3 mois après la dernière cure de consolidation ou décès, quelle que soit la cause, selon les critères RECIST 1.1. Évaluer le délai jusqu’à la réponse. Évaluer la durée de la réponse selon les critères RECIST 1.1. Évaluer la survie globale. Évaluer les événements indésirables selon les critères CTCAE v 4. Évaluer l’incidence d’anomalies des paramètres de laboratoire. Évaluer les résultats déclarés par les patients selon l’indice NCCN-FACT FKSI-19 (version 2). Évaluer le suivi de la réponse immunitaire du nivolumab et des cures de consolidation du nivolumab et de l’ipilimumab par rapport à la prédiction de la réponse et aux événements indésirables liés à l’immunité, y compris : la fréquence, différentiation et activation des cellules T CD4+ et CD8+ circulantes dans le sang (CD27, CD28, CD45RA, CD45RO, CD57, CD95, CD69, CD25, interféron gamma, TNF-alpha, IL-4, IL-17, IL-10 et CD107a), fréquence des cellules dendritiques circulantes dans le sang (HLA-DR, SLAN, CD1c, CD11c, CD123, CD141, CD303), cellules myéloïdes suppressives (HLA-DR, CD11b, CD14, CD15, CD33) et cellules T régulatrices (FoxP3, CD25 , CD45RA, CD127) et expression des molécules impliquées dans la régulation des points de contrôle du système immunitaire (ICOS, PD-1, PD-L1, CTLA-4) dans les cellules dendritiques circulantes dans le sang et les cellules T. Déterminer la présence de auto-anticorps dans le sérum des patients ayant un carcinome des cellules rénales. Explorer l’expression de PD-L1 et PD-L2 dans les tissus tumoraux chez les patients ayant un carcinome de cellules rénales métastatique et la corrélation avec les paramètres d’efficacité.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome des cellules rénales confirmé par histologie avec un composant de cellules claires.
• Carcinome des cellules rénales avancé (pour lequel n’est pas indiquée une chirurgie curative ou une radiothérapie) ou métastatique (AJCC stade IV).
• Un traitement antérieur (anti-angiogénique ou temsirolimus) ou aucun traitement antérieur pour un carcinome de cellules rénales à l’exception d’un traitement antérieur adjuvant ou néoadjuvant pour un carcinome des cellules rénales complétement résécable si ce traitement n’inclut pas un agent ciblant le VEGF ou les récepteurs du VEGF ainsi que des inhibiteurs des points de contrôle du système immunitaire CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 et si la récidive a eu lieu au moins 6 mois après la dernière dose du traitement adjuvant ou néoadjuvant.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Disponibilité des échantillons de tissu tumoral (fixés dans la paraffine archivé ou d’acquisition récente).
• Les patients à bas risque et à risque intermédiaire sont éligibles s’ils présentent un des facteurs pronostiques suivants selon les critères IMDC : indice de Karnofsky ≥ 70%, moins d’un an entre le diagnostic initial d’un carcinome des cellules rénales (ex. néphrectomie ou biopsie de premier diagnostic) et à l’inclusion dans l’étude (première ligne) ou le début d’une thérapie ciblée de première ligne (deuxième ligne), hémoglobine LNS, polynucléaires neutrophiles > LNS, plaquettes > LNS.
• Si aucun des facteurs mentionnés ci-dessus sont présents, les patients ne sont pas éligibles (risque favorable).
• Indice de Karnofsky ≥ 70%.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 2 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3,0 mg/dL en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
• Disposition et capacité à se conformer aux contraintes du protocole.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 24h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant 30 jours pour les femmes et 90 jours pour les hommes avant le début du traitement de l’étude, pendant la durée de l’étude et au moins 23 semaines pour les femmes et 31 semaines pour les hommes après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases du système nerveux central antérieures ou en cours. Une imagerie du cerveau avant traitement par imagerie par résonance magnétique ou tomographie assistée par ordinateur est nécessaire dans les 28 jours avant l’inclusion.
• Maladie auto-immune active ou récente ou suspectée ou antécédent récent d’un syndrome qui nécessite des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg prednisone / jour ou équivalent) ou un traitement immunosuppresseur sauf des syndromes pour lesquels une rechute n’est pas attendue en l’absence d’un facteur déclencheur externe. Les patients ayant un vitiligo ou un diabète mellitus de type I ou une hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune qui nécessitent uniquement un traitement de substitution hormonal sont autorisés à être inclus.
• Tumeur maligne antérieure active dans les 3 dernières années sauf pour des cancers locaux guérissables qui sont apparemment guéris, tels qu’un cancer basocellulaire ou squameux de la peau, un cancer de la vessie superficiel ou un carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
• Traitement antérieur systémique avec plus d’un des médicaments suivants : thérapie ciblant mTOR, VEGF ou le récepteur VEGF (y compris, mais non limité à du temsirolimus, évérolimus, sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib et bévacizumab).
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement une costimulation de cellules T ou des voies des points de contrôle.
• Traitement anticancéreux dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude ou radiothérapie palliative focale dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Toute condition qui nécessite un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg prednisone / jour ou équivalent) ou autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours avant le début du traitement). Les stéroïdes inhalés et les stéroïdes pour un replacement surrénal aux doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en absence d’une maladie auto-immune active.
• Toute condition médicale (ex. condition associée à une diarrhée ou une diverticulite aiguë) qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou l’administration du traitement de l’étude ou interférer avec l’interprétation des résultats de sécurité.
• Chirurgie majeure (ex. néphrotomie) dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Présence de toxicités associées à un traitement anticancéreux antérieur, sauf une alopécie, non résolues au grade 1 (NCI CTCAE v4) ou aux niveaux prétraitement avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal ou tout composant du produit.
• Patient incapable de comprendre le protocole.
• Patient privé de liberté ou sous tutelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov