Extrait

Le cancer de la vésicule biliaire ou cholangiocarcinome est le cancer le plus fréquent parmi les cancers des voies biliaires, et le 6e cancer digestif en France. Le cholangiocarcinome intrahépatique est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules qui recouvrent la lumière des voies biliaires intrahépatiques. C’est une tumeur localisée à l’intérieur du foie et c’est le deuxième type le plus fréquent de cancer primitif du foie. Pour les cholangiocarcinomes intrahépatiques non résécables, une chimiothérapie est proposée pour ralentir la progression de la maladie et réduire le volume tumoral pour essayer de rendre la tumeur résécable, car la chirurgie est le seul traitement curatif. Par conséquent, il est nécessaire de trouver des stratégies de traitement plus efficaces pour les patients ayant un cholangiocarcinome intrahépatique non résécable. AG-120 est le premier composé de sa catégorie à inhiber de manière sélective l’enzyme IDH1 mutée. Cette inhibition représente une méthode ciblée inédite pour traiter le cancer et a montré des résultats prometteurs dans l’étude de phase 1 précédente. L’objectif de cet essai est d’évaluer l’efficacité de AG-120 chez des patients ayant un cholangiocarcinome non résécable ou métastatique avec une mutation IDH1 et ayant reçu un traitement antérieur. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront AG-120 1 fois par jour en continu en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront un placebo en continu en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Après progression de la maladie avérée, les patients initialement répartis dans ce groupe et qui rempliront les critères d’éligibilité auront la possibilité de passer dans le premier groupe. Tous les patients devront réaliser une évaluation radiographique par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) toutes les 6 semaines à partir du premier jour du traitement de l’étude, puis après en avoir réalisé 8 ces évaluations auront lieu toutes les 8 semaines. Les patients seront revus 28 jours après l’administration de la dernière dose du médicament puis toutes les 12 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, en double aveugle, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent l’AG-120 PO, 1 fois par jour, en continu en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. - Bras B : les patients reçoivent un placebo en continu en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Après progression de la maladie avérée, les patients initialement randomisés dans le bras B qui remplissent les critères d’éligibilité ont la possibilité de passer dans le bras A. Tous les patients devront réaliser une évaluation radiographique par TDM ou IRM toutes les 6 semaines à partir du premier jour du traitement de l’étude, puis après en avoir réalisé 8 ces évaluations auront lieu toutes les 8 semaines. Les patients sont revus 28 jours après l’administration de la dernière dose du médicament puis toutes les 12 semaines.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité d’AG-120 en termes de survie sans progression à celle du placebo.;

Objectif secondaire

Évaluer la sécurité et la tolérance d’AG-120. Évaluer la survie sans progression en analyse non centralisée. Comparer la survie globale, le taux de réponse objective, la durée de la réponse et le temps de réponse d’AG-120 avec ceux du placebo. Comparer la qualité de vie liée à la santé évaluée avec les questionnaires EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-BIL21, l’impression globale de changement selon le patient évaluée avec le questionnaire PGI-C et l’impression globale de sévérité selon le patient évaluée avec le questionnaire PGI-S d’AG-120 avec celles du placebo. Évaluer l’économie des coûts de la santé avec le questionnaire EQ-5D-5L. Évaluer la pharmacocinétique. Évaluer la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique entre AG-120 et le 2-hydroxyglutarate dans les échantillons sanguins. Évaluer le temps écoulé entre la première dose d’AG-120 et la deuxième progression avérée sous AG-120 ou le décès chez les patients recevant initialement le placebo et passés dans le bras AG-120. Établir une corrélation entre les caractéristiques moléculaires et/ou protéiques initiales des tissus tumoraux et la réponse clinique. Établir une corrélation entre les taux plasmatiques initiaux du 2-hydroxyglutarate et la réponse clinique. Évaluer le taux de mutation du gène IDH1 et d’autres gènes dans l’ADN tumoral circulant issu du plasma à la visite initiale et au cours du traitement. Déterminer la corrélation entre les variations pharmacocinétiques et les gènes associés aux enzymes du métabolisme du médicament. Étudier des biomarqueurs sanguins supplémentaires, des modifications morphologiques, fonctionnelles, biologiques, épigénétiques et métaboliques au cours du traitement.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Patient ayant un cholangiocarcinome non résécable ou métastatique prouvé histologiquement non éligible à une résection curative, à la transplantation ou aux traitements ablatifs.
• Tumeur porteuse d’un gène IDH1 muté.
• Lésion évaluable et mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Progression de la maladie avérée après au moins 1, mais pas plus de 2 schémas thérapeutiques systémiques précédents à un stade avancé et une progression sous le traitement ayant été administré le plus récemment.
• Antécédent d’au moins 1 schéma thérapeutique contenant de la gemcitabine ou du 5 fluorouracile pour un cholangiocarcinome avancé ou une chimiothérapie adjuvante systémique à condition qu’une progression de la maladie soit avérée au cours du traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine ≥ 8g/dL, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2 x LNS (sauf en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (formule de Cockroft-Gault).
• Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 90 jours après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant la prise de stéroïdes sauf si le patient a terminé son traitement, a récupéré des effets de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l’entrée dans l’étude et a arrêté la corticothérapie contre ces métastases depuis au moins 4 semaines avant l’entrée dans l’étude et s’il est stable radiologiquement depuis au moins 3 mois avant l’entrée dans l’étude.
• Patient ayant une infection évolutive nécessitant un traitement anti-infectieux systémique ou ayant une fièvre inexpliquée > 38,5 °C dans les 7 jours avant le début de l’étude (l’inclusion des patients ayant une fièvre liée à la tumeur est laissée à l’appréciation de l’investigateur).
• Affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou un comportement suicidaires dans l’année précédant le début de l’étude ou récents ou patient ayant une anomalie des analyses biologiques susceptible d’accroître le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du médicament expérimental ou susceptible d’interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude et qui rendrait inappropriée l’inclusion du patient dans l’étude.
• Maladie gastro-intestinale inflammatoire évolutive connue, diarrhée chronique, dysphagie liée à une gastrectomie partielle ou un cerclage par technique Lap-Band antérieur, syndrome de l’intestin court, gastroparésie ou toute autre affection nuisant à l’ingestion ou à l’absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale (le reflux gastro-oesophagien pathologique traité médicalement est autorisé en l’absence de risque d’interactions médicamenteuses).
• Antécédents d’autre cancer primitif à l’exception d’un cancer de la peau autre que le mélanome après résection curative, d’un carcinome du col de l’utérus in situ après traitement curatif ou d’une autre tumeur solide ou liquide primitive sans activité pathologique connue qui n’aura pas d’incidence sur le devenir du patient.
• Maladie cardiaque évolutive notable dans les 6 mois avant le début du traitement à l’étude, y compris une insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, un infarctus du myocarde, un angor instable et/ou un accident vasculaire cérébral.
• Fraction d’éjection du ventricule gauche
• Intervalle QT corrigé ≥ 450 ms (formule de Fridericia) ou autres facteurs augmentant le risque de prolongation de l’intervalle QT ou d’évènements arythmiques (le bloc de branche et la prolongation de l’intervalle QTcF sont autorisés sur approbation du moniteur médical).
• Traitement local antérieur dans la zone traitée excepté si la taille de la maladie mesurable a augmenté de ≥ 20 %.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur d’IDH.
• Traitement antérieur avec un anticancéreux systémique ou un produit expérimental dans les 2 semaines avant le début de l’étude (la première dose du traitement de l’étude ne doit pas être administrée avant une période ≥ 5 demi-vies du produit expérimental).
• Antécédent de traitement par radiothérapie sur les foyers métastatiques dans les 2 semaines avant le début de l’étude.
• Antécédent de traitement par radiothérapie hépatique, chimioembolisation et ablation par radiofréquence dans les 4 semaines avant le début de l’étude.
• Prise d’inducteurs puissants connus du cytochrome P450 3A4 ou de médicaments sensibles au substrat du cytochrome P450 3A4 dans une fenêtre thérapeutique étroite sauf si le patient peut passer à d’autres médicaments dans un délai ≥ 5 demi-vies avant l’administration du traitement à l’étude.
• Prise de médicaments substrats de la glycoprotéine P et sensibles à ce transporteur dans une fenêtre thérapeutique étroite sauf si le patient peut passer à d’autres médicaments dans un délai ≥ 5 demi-vies avant l’administration du traitement à l’étude.
• Prise de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, sauf si le patient peut passer à d’autres médicaments dans un délai ≥ 5 demi-vies avant l’administration du traitement à l’étude ou si une surveillance adéquate des médicaments peut être mise en place pendant l’étude (si aucun médicament équivalent n’est disponible, le QTcF doit faire l’objet d’une surveillance étroite).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le premier jour de l’étude ou ne s’étant pas rétabli des effets toxiques postopératoires.
• Hypersensibilité connue à l’un des composant d’AG-120 ou du placebo correspondant.
• Toxicités associées au traitement anticancéreux précédent non résolues, sauf si la prise en charge médicale permet de stabiliser ces effets toxiques.
• Patient sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov