Extrait

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, représentant 85 à 90 % de l’ensemble des cancers du poumon. L’ajout de DS-1205c pourrait permettre de rétablir la sensibilité de la tumeur aux traitements tels que l’osimertinib, comme démontré dans des études non cliniques. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du DS-1205c associé à de l’osimertinib chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules avec mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique métastatique ou non résécable. L’étude se déroulera en 2 étapes : Durant la première étape, tous les patients recevront du DS-1205c seul 2 fois par jour pendant 4 jours pendant la période de préinclusion de 7 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients recevront ensuite du DS-1205c 2 fois par jour associé à de l’osimertinib 1 fois par jour. La dose du DS-1205c sera régulièrement augmentée par groupes de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administre lors de la deuxième étape. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Durant la deuxième étape, tous les patients recevront du DS-1205c 2 fois par jour à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape associé à de l’osimertinib 1 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus 7 jours après la fin du traitement à l’étude puis tous les 3 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : Étape 1 (escalade de dose) : tous les patients reçoivent du DS-1205c PO en monothérapie 2 fois par jour pendant 4 jours selon un schéma d’escalade de dose pendant la période de préinclusion de 7 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients reçoivent ensuite du DS-1205c PO 2 fois par jour selon un schéma d’escalade de dose en association avec de l’osimertinib PO 1 fois par jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Étape 2 (extension de la dose) : tous les patients reçoivent du DS-1205c PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 en association avec de l’osimertinib PO 1 fois par jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus 7 jours après la fin du traitement à l’étude puis tous les 3 mois.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et déterminer la dose recommandée pour la phase d’extension du DS-1205c en association avec l’osimertinib.;

Objectif secondaire

Déterminer le profil pharmacocinétique du DS-1205a lorsque le DS-1205c est administré en monothérapie et celui du DS-1205a, de l’osimertinib et de ses métabolites actifs lorsque le DS-1205c est administré en association avec l’osimertinib. Évaluer l’activité antitumorale. Évaluer la relation entre la concentration plasmatique de DS-1205a et l’intervalle QT corrigé. Déterminer les biomarqueurs corrélés avec la réponse au DS-1205c en association avec l’osimertinib ou sa toxicité. Évaluer les variations du profil de mutations de l’EGFR et/ou d’autres gènes de l’ADN libre circulant. Effectuer une analyse des métabolites du DS-1205c.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé ou métastatique ne se prêtant pas à un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie.
• Résistance acquise aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR selon les critères de Jackman avec confirmation histologique que la tumeur est porteuse d’une mutation EGFR et ressenti d’un bénéfice clinique sous inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR suivi d’une progression systémique selon les critères RECIST v1.1 ou de l’OMS.
• Traitement actuel par erlotinib, géfitinib ou afatinib depuis au moins 6 semaines avec des toxicités contrôlées de grade
• Progression de la maladie confirmée radiologiquement sous traitement continu par erlotinib, géfitinib ou afatinib.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Tissus tumoraux archivés disponibles prélevés lors d’une biopsie effectuée dans les 6 mois précédant la progression sous traitement par erlotinib, géfitinib ou afatinib ou présence d’au moins une lésion non précédemment irradiée pouvant faire l’objet d’une biopsie au trocart, et patient disposé à réaliser une biopsie de tumeur lors de la sélection.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %, intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (formule de Fredericia).
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Mutation T790M de l’EGFR.
• Antécédents confirmés de fusion ALK, de fusion ROS1, de mutation BRAF V600E, de réarrangement RET, de mutation HER2, d’amplification MET ou de mutation de saut d’exon 14 de MET.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales cliniquement actives non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients ayant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui n’ont pas besoin de traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants sont autorisés.
• Maladie rétinienne non attribuable à une dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire (par ex : rétinopathie diabétique significative, atrophie rétinienne glaucomateuse ou décollement de la rétine).
• Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle (fibrose pulmonaire ou pneumonie radio-induite grave) ou suspicion d’une telle maladie sur l’imagerie lors de la sélection.
• Antécédent de pancréatite dans les 6 derniers mois.
• Signes d’histologie de cancer à petites cellules ou d’histologie combinée de cancer à petites cellules et non à petites cellules dans la biopsie de tumeur d’origine ou dans la biopsie de sélection effectuée depuis la progression.
• Antécédents d’autre tumeur maligne active dans les 3 ans précédant l’inclusion. Les patients ayant un cancer de la peau non mélanomateux traité de façon appropriée, des tumeurs vésicales superficielles ou une maladie in situ traitée curativement sont autorisés.
• Antécédent d’infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Symptômes d’insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2, angor instable ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement antiarythmique.
• Anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de l’ECG au repos (par ex : bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque de troisième degré, bloc cardiaque de deuxième degré ou intervalle RP > 250 ms).
• Facteurs augmentant le risque de prolonger l’intervalle QT corrigé ou le risque d’événements arythmiques, de type syndrome congénital du QT long, antécédents familiaux de syndrome congénital du QT long ou mort subite inexpliquée à moins de 40 ans chez des parents au premier degré.
• Traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique, traitement expérimental ou autres médicaments contre le cancer (autre qu’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaires dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Radiothérapie antérieure sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un vaste champ d’irradiation dans les 4 semaines ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement concomitant prolongeant l’intervalle QT avec impossibilité de l’interrompre.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude (les mises en place d’un accès vasculaire sont autorisées).
• Toxicités non résolues liées à une radiothérapie antérieure.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov