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L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité d’un traitement basé sur des analyses moléculaires à haut débit par rapport à un traitement standard, chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique. Cette étude comprendra deux parties : Dans la première partie, les patients recevront quatre cures de chimiothérapie à base de sel de platine. Une biopsie sera réalisée sur la tumeur primaire ou sur un site métastatique, après deux cures de chimiothérapie. L’échantillon prélevé sera analysé afin de réaliser des analyses génomiques permettant de détecter des mutations. Dans la deuxième partie, les patients stables ou répondeurs au traitement et présentant une anomalie identifiée par la commission multidisciplinaire seront répartis de façon aléatoire en deux groupes, vingt-huit jours après la fin de la chimiothérapie : Les patients reçoivent un des traitements de maintenance suivant selon les résultats des analyses génomiques : - des comprimés d’AZD2014 deux fois par jour en continu jusqu’à la rechute ou l’intolérance OU, - des comprimés d’AZD4547 deux fois par jour pendant deux semaines OU, - des comprimés d’AZD5363 deux fois par jour pendant quatre jours suivis de trois jours de repos OU, - des comprimés d’AZD8931 deux fois par jour en continu OU, - des comprimés de selumetinib deux fois par jour en continu OU, - des comprimés vandetanib deux fois par jour en continu. Ces traitement sont répétés toutes les trois semaines jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Les patients du deuxième groupe seront répartis en deux groupes selon le profil histologique de leur maladie : - Les patients ayant un cancer non épidermoïde recevront une chimiothérapie de maintenance standard à base de pemetrexed administré en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines, jusqu’à la rechute ou l’intolérance. - Les patients ayant un cancer non épidermoïde recevront une chimiothérapie de maintenance standard à base d’érlotinib administré par voie orale une fois par jour, en continu jusqu’à la rechute ou l’intolérance.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Cette étude comprend 2 parties : Partie 1 : les patients reçoivent 4 cures de chimiothérapie à base de sel de platine. Une biopsie est réalisée sur la tumeur primaire ou sur un site métastatique, après 2 cures de chimiothérapie. L’échantillon est analysé par CGH array (pour détecter les amplifications ou suppression de gènes) et par next generation sequencing (utilisant un panel de 50 gènes pour la détection de mutation). Partie 2 : les patients stables ou répondeurs au traitement et présentant une anomalie ciblable identifiée par la commission multidisciplinaire sont randomisés en deux bras, 28 jours après la fin de la chimiothérapie : - Bras A (génomique) : les patients reçoivent un traitement de maintenance par une thérapie ciblée guidée par les analyses génomiques par AZD2014 PO 2 fois par jour, OU par AZD4547 PO 2 fois par jour pendant 2 semaines sur 3, OU par AZD5363 PO 2 fois par jour pendant 4 jours par semaine, OU par AZD8931 PO 2 fois par jour, OU par selumetinib PO 2 fois par jour, OU par vandetanib PO 2 fois par jour. Ces traitements sont répétés tous les 21 jours jusqu’à progression ou toxicité. - Bras B (non génomique) : les patients sont répartis en 2 cohortes : - Cohorte A : cancer non épidermoïde : les patients reçoivent une chimiothérapie de maintenance standard à base de pemetrexed en perfusion IV tous les 21 jours, jusqu’à progression ou toxicité. Cohorte B : cancer épidermoïde : les patients reçoivent une chimiothérapie de maintenance standard à base d’érlotinib PO 1 fois par jour, en continu jusqu’à progression ou toxicité.;

Primary objective

Évaluer si un traitement basé sur des analyses moléculaires à haut débit (CGH array, séquençage à haut débit) améliore la survie sans progression, comparé au traitement de maintenance standard.;

Secondary objective

Comparer la survie globale. Comparer les taux de réponse et le changement de taille de la tumeur. Évaluer les toxicités liées au traitement. Évaluer l’efficacité de chaque thérapie ciblée en termes de taux de réponse, survie sans progression et de survie globale. Corréler les mécanismes moléculaires chez les patients avec les critères d’efficacité (taux de réponse, survie globale et survie sans progression).

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans, ou > 25 ans pour les patients susceptibles de recevoir un traitement par AZD4547 (partie 2).
• Cancer bronchique non à petites cellules métastatique histologiquement prouvé.
• Rechute métastatique ou stade IV au diagnostic, ou stade IIIb non traitable par chirurgie ou par radiothérapie.
• Réalisation possible d’une biopsie de la tumeur primitive ou d’une métastase à l’exception des localisations osseuses (partie 1).
• Patient chimionaïf éligible à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ou actuellement traité par une première ligne de chimiothérapie à base de platine avec un maximum de 2 cures au moment de la biopsie.
• Patient ayant reçu 4 cures de chimiothérapie d’induction à base de platine et qui présente une stabilité ou une réponse de la maladie au moment de la randomisation (partie 2).
• Analyse moléculaire de la biopsie présentant au moins une altération génomique dans la liste des altérations génomiques ciblées prédéfinies et pour lesquels la commission multidisciplinaire a rendu un avis d’orientation (partie 2).
• Période de wash-out d’au moins 28 jours entre l’administration de la chimiothérapie à base de platine et la randomisation avec une diminution et/ou résolution des toxicités résiduelles (grade ≤ 1) à l’exception de l’alopécie (partie 2).
• Esperance de vie ≥ 3 mois (partie 2).
• Au moins une lésion cible mesurable selon RECIST 1.1. non préalablement irradiée.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL, plaquettes >= 100 x 109/L (partie 2).
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x N, transaminases
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 mL/min, protéines ≤ 3+ sur bandelette urinaire ou
• Sodium, magnésium, calcium et phosphate ≤ LNS (partie 2).
• Potassium ≥ 4 mmol/L (partie 2).
• HbA1C
• Glycémie à jeun
• Fonction cardiaque : FEVG ≥ 55% (MUGA ou ultrasons) (partie 2).
• Patient affilié à la sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer, 2 semaines avant la première administration du traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (partie 2).
• Test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant l’inclusion et/ou un test de grossesse négatif 72 heures avant l’administration du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Traitement antérieur par des anthracyclines ou par mitoxantrone avec des doses cumulatives supérieures à 360 mg/m2 pour la doxorubicine, 720 mg/m2 pour l’épirubicine, ou 72 mg/m2 pour la mitoxantrone (pour tout autre type de cancer dans les 5 années précédentes).
• Traitement antérieur ou en cours par des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés ou des substrats du cytochrome P450 excepté si ces traitements peuvent être substitués dans les 14 jours précédant la première administration du traitement à l’étude, ou ceux pour lesquels la période de wash-out minimum est plus longue comme la fluoxétine (5 semaines), le phénobarbital (5 semaines), la rifabutine (3 semaines) et l’amiodarone (27 semaines).
• Chirurgie majeure dans les 30 jours (excepté la mise en place d’un accès vasculaire) et chirurgie mineure dans les 2 semaines précédant la randomisation (partie 2).
• Radiothérapie datant de moins de 28 jours (champ large de radiation), radiothérapie palliative (champ de radiation limité) datant de moins de 2 semaines précédentes (partie 2).
• Thérapie ciblée de la même classe que le traitement à l’étude dans les 30 jours précédents (partie 2).
• Patient recevant un traitement non substituable connu pour allonger l’intervalle du QT ou induisant des torsades de pointes, dans les 14 jours avant la première administration du traitement à l’étude et durant l’étude (à l’exception des traitements pour lesquels la période de wash-out est plus longue), ne sont pas éligibles s’ils sont susceptibles de recevoir un traitement par vandetanib, AZD5363 ou AZD8931.
• Hypersensibilité connue aux excipients actifs ou inactifs du traitement à l’étude (partie 2).
• Mutation activatrice d’EGFR ou de translocation d’ALK.
• Progression tumorale observée avec la ligne de traitement en cours.
• Compression médullaire et/ou métastases cérébrales symptomatiques ou progressives sauf si asymptomatiques ou traitées et stables en l’absence de stéroïdes dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Coagulation anormale contre indiquant la biopsie.
• Incapacité de recevoir un traitement par voie orale, ou trouble majeur de l’absorption intestinale.
• Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l’ECG au repos.
• Intervalle QT corrigé (QTc) moyen au repos > 470 msec par 3 ECG consécutifs (partie 2).
• Tout facteur augmentant le risque de prolongation du QTc ou événement arythmique comme : insuffisance cardiaque, hypokaliémie, torsades de pointes, syndrome du QT long congénital, antécédent familiale de syndrome de QT long ou mort subite inexpliquée à moins de 40 ans ou prise concomitante de médicament connu pour allonger l’intervalle QT.
• Intervention ou condition dans les 12 mois précédents comme : pontage coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine non contrôlée de grade II-IV (SCC) malgré un traitement médical, insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2, torsades de pointe.
• Hypertension non contrôlée (PA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical).
• Présence ou antécédent d’une cardiomyopathie.
• Antécédent de maladie interstitielle pulmonaire, maladie interstitielle médicamenteuse, pneumopathie radique nécessitant un traitement stéroïdien ou existence de signes cliniques de maladie interstitielle pulmonaire.
• Maladie en cours non contrôlée comme hypertension ou diathèse hémorragique.
• Diagnostic de diabète sucré de type I ou II non contrôlé.
• Diagnostic d’acné rosacée, de psoriasis ou d’eczéma atopique sévère.
• Antécédent de maladie dégénérative de la rétine, d’atteinte oculaire ou de chirurgie de la cornée dans les 3 mois précédents, antécédent de rétinopathie séreuse centrale ou d’occlusion veineuse rétienne, de pression intraoculaire > 21 mmHg, ou de glaucome non stable.
• Antécédent d’AVC hémorragique ou thrombotique, AIT ou autre saignement du système nerveux central (SNC).
• Maladie rénale comme : glomérulonéphrite, syndrome néphrotique, syndrome de Fanconi, acidose tubulaire rénale.
• Absence d’identification d’anomalie ciblée pendant le dépistage (soit due à l’absence d’anomalie tumorale soit due à l’inéligibilité des échantillons pour les analyses génomiques) ou avis défavorable de la commission multidisciplinaire à la randomisation du patient (partie 2).
• Progression de la maladie ou toxicité ayant conduit à l’interruption de la chimiothérapie à base de platine avant la fin des 4 cures de chimiothérapie ou progression de la maladie survenant entre la fin de la chimiothérapie et la randomisation (partie 2).
• Pour les patients susceptibles de recevoir un traitement par AZD4547 : présence ou antécédent d’un détachement épithélial de la rétine (RPED) (partie 2).
• Prévision d’un traitement au laser ou d’injection intra oculaire pour une dégénérescence maculaire (partie 2).
• Présence ou antécédent d’une dégénérescence maculaire sèche ou humide (partie 2).
• Présence ou antécédent d’une occlusion de la veine rétinienne (RVO) (partie 2).
• Présence ou antécédent de maladie dégénérative de la rétine (héréditaire) (partie 2).
• Présence ou antécédent d’une anomalie chorio-rétinienne (partie 2).
• Pour les patients susceptibles de recevoir un traitement par AZD8931 : lésion de l’oeil dans les 3 mois précédents ou lésion antérieure de l’oeil associée à des symptômes persistants ou récurrents ou diminution de la vision (partie 2).
• Chirurgie de la cornée excepté une chirurgie au laser réalisée plus de 3 mois avant le début de l’étude, documentée dans le dossier médical du patient (partie 2).
• Irradiation orbitale (partie 2).
• Collagénose vasculaire (partie 2).
• Inflammation chronique ou maladie dégénérative avec atteinte de l’oeil comme : rhumatoïde, syndrome de Sjögren, lupus érythémateux systémique (SLE) (partie 2).
• Maladie cliniquement significative de la surface oculaire (partie 2).
• Maladie de la conjonctive et de la cornée incluant la kératoconjonctivite atopique, le syndrome de Stevens Johnson, la pemphigoïde cicatricielle oculaire, ou les brulures chimiques, le virus de l’herpès simplex ou l’herpès zoster oculaire (partie 2).
• Signe de maculopathie chez des patients ayant une acuité visuelle altérée (définie par la meilleure acuité de près 0,7) (partie 2).
• Pour les patients susceptibles de recevoir un traitement par sélumétinib : pression intraoculaire > 21 mmHg, ou glaucome non contrôlé (pression intraoculaire non contrôlée) (partie 2).
• Présence ou antécédent de rétinopathie séreuse ou d’occlusion de la veine rétinienne (partie 2).
• Antécédent de malignité dans les 5 années précédentes, à l'exception du cancer du col utérin, ou du cancer cutané basocellulaire ou épidermoïdes considérés comme ayant été correctement traités.
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C non contrôlée.
• Toute condition qui pourrait interférer avec la sécurité du patient, l’observance aux procédures de l’étude et à toutes autres exigences du protocole.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédents (partie 2).
• Patient privé de liberté ou placé sous l’autorité d’un tuteur.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement (jusqu’à 3 mois après la dernière dose de traitement à l’étude).

Links

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr