Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puis qu’elles représentent 90% des cancers humains. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et mobiliser le système immunitaire du patient contre sa maladie. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sûreté d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du GSK3174998 en monothérapie et en association à du pembrolizumab chez des patients ayant des tumeurs solides avancées. L’étude est divisée en deux parties. Dans chaque partie il y a une phase d’escalade de dose (groupe 1) et une phase d’expansion (groupe 2). Dans la première partie, les patients recevront du GSK3174998 en monothérapie. Les patients du groupe 1 recevront du GSK3174998 selon un schéma d’escalade de dose, toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures. La dose de GSK3174998 sera régulièrement augmenté par groupe de patients Les patients du groupe 2 recevront le GSK3174998, à une dose tolérable selon les résultats du groupe 1, toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures. Dans la deuxième partie, les patients recevront du GSK3174998 plus du pembrolizumab. Les patients du groupe 1 recevront du GSK3174998 selon un schéma d’escalade de dose associé à du pembrolizumab à doses fixes, toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures. Les patients du groupe 2 recevront le GSK3174998 par voie intraveineuse à une dose tolérable selon les résultats du groupe 2 associé à du pembrolizumab à doses fixes, toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures. Les patients seront suivis pour l’évaluation de la sécurité d’emploi pendant au moins 3 mois après la fin du traitement et toutes les 12 semaines pour l’évaluation de la maladie pendant 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude est divisée en deux parties. Dans chaque partie il y a une phase d’escalade de dose et une phase d’expansion de cohorte. Partie 1 : les patients reçoivent du GSK3174998 en monothérapie. - Partie 1A : les patients reçoivent du GSK3174998 IV selon un schéma d’escalade de dose toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures (ce qui survient en premier). - Partie 1B, les patients reçoivent du GSK3174998 IV à une dose tolérable selon les résultats de la partie 1A, toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures (ce qui survient en premier). Partie 2 : les patients reçoivent du GSK3174998 plus du pembrolizumab. - Partie 2A : les patients reçoivent du GSK3174998 IV (escalade de dose) associé à du pembrolizumab IV à doses fixes, toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures (ce qui survient en premier). - Partie 2B : les patients reçoivent du GSK3174998 IV à une dose tolérable selon les résultats de la partie 2A associé à du pembrolizumab IV à doses fixes, toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou 35 cures (ce qui survient en premier). Les patients sont suivis pour l’évaluation de la sécurité d’emploi pendant au moins 3 mois après la fin du traitement et toutes les 12 semaines pour l’évaluation de la maladie pendant 5 ans.;

Objectif principal

Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables et des événements indésirables graves. Pour les parties 1A et 2A, évaluer la toxicité limitant la dose. Évaluer le nombre de patients sortis de l’étude à cause d’un événement indésirable. Évaluer le nombre de réductions de dose ou des délais. Évaluer les changements des paramètres de biologie clinique sanguin et urinaire (hématologiques, hépatiques, rénales et de la fonction thyroïdienne). Évaluer les changements des signes vitaux (température, tension artérielle et pouls). Évaluer les changements à l’ECG.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse objective. Évaluer le taux de contrôle de la maladie. Évaluer le délai jusqu’à réponse. Évaluer la survie globale. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer la survie sans progression. Évaluer le nombre et le pourcentage de patients ayant développé des anticorps anti-GSK3174998. Pour la partie 2, évaluer le nombre et le pourcentage de patients ayant développé des anticorps anti-pembrolizumab. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du GST3174998 (partie 1) et du pembrolizumab (partie 2).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur solide maligne localement avancée, récurrente ou métastatique qui a progressé après un traitement standard approprié pour le type de tumeur ou pour laquelle le traitement standard a été inefficace, non toléré ou inapproprié. Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de 5 lignes de traitement antérieures pour une maladie avancée y compris des traitements standards et des médicaments expérimentaux.
• Les tumeurs solides suivants sont éligibles pour la sélection : cancer du poumon non à petites cellules, carcinome cellulaire squameux de la tête et du cou, carcinome cellulaire rénale, mélanome, cancer de la vessie, cancer du sein triple négatif ou carcinome colorectal qui montre une instabilité de microsatellites.
• Biopsie du tissu tumoral récente ou archivée dans les 3 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines et indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes > 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS si syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine > 50 mL/min.
• Fonction thyroïdienne (TSH) normale.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales.
• Maladie auto-immune active qui nécessite un traitement systémique dans les 2 dernières années.
• Infection active.
• Maladie hépatique ou biliaire active.
• Diverticulite aiguë, maladie intestinale inflammatoire, abcès intra-abdominal ou obstruction gastrointestinale dans les 6 derniers mois.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie organisée.
• Antécédent de pneumonite non infectieuse qui nécessite des stéroïdes ou pneumonite en cours.
• Ascites symptomatiques non contrôlés ou épanchement pleural dans les 6 derniers mois.
• Tumeur maligne secondaire.
• Intervalle QT corrigé ≥ 450 ms ou ≥ 480 ms pour les patients ayant un bloc de branche.
• Antécédent récent (dans les 6 derniers mois) de bloc auriculoventriculaire de type II ou III, infarctus du myocarde, syndrome aigu coronarien (y compris angor instable), angioplastie coronarienne, pose d’un stent ou pontage aortocoronarien, insuffisance cardiaque de classe ≥ 2 ou péricardite symptomatique.
• Traitement antérieur avec les agents suivants : dès la dernière dose du traitement antérieur à la première dose du GSK3174998 : agonistes du TNFR y compris OX40, CD27, CD137 (1-1BB), CD357 (GITR), et à tout moment : des inhibiteurs de checkpoints, y compris des inhibiteurs de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 dans les 4 dernières semaines.
• Toxicité résiduelle active liée aux traitements antérieurs.
• Hypersensibilité sévère à d’autres anticorps monoclonaux.
• Antécédent de greffe allogénique ou autologue de la moelle osseuse ou d’autre organe solide.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov