Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes : on parle alors de métastases. Le DS-8201a est un traitement à l’étude ciblant HER2, gène favorisant la croissance d’une tumeur. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du DS-8201a chez des patients ayant un cancer du sein non résécable et/ou métastatique HER2 positif précédemment traité par T-DM1. Les patients résistants ou réfractaires au T-DM1 seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes dans une première partie pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques. Les patients recevront du DS-8201a à dose faible, intermédiaire ou forte en fonction de leur répartition dans le premier, deuxième ou troisième groupe. Puis, tous les patients résistants ou réfractaires au T-DM1 seront répartis de façon aléatoire en deux groupes pour une phase de recherche de dose, où ils recevront le DS-8201a à dose faible ou forte. Ces doses seront déterminées selon les résultats des paramètres pharmacocinétiques. Dans une deuxième partie, tous les patients résistants ou réfractaires au T-DM1 recevront du DS-8201a à la dose recommandée pour la phase 2 toutes les 3 semaines. Les patients intolérants au T-DM1 seront inclus uniquement à la deuxième partie (partie 2b) et recevront du DS-8201a à la dose recommandée pour la phase 2 toutes les 3 semaines. Les patients seront suivis tous les 3 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Partie 1 : les patients résistants ou réfractaires au T-DM1 sont randomisés en 3 groupes pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques. Les patients reçoivent du DS-8201a en IV à dose faible, intermédiaire ou forte en fonction de leur randomisation dans le premier, deuxième ou troisième groupe. Puis, tous les patients résistants ou réfractaires au T-DM1 sont randomisés en deux groupes pour une phase de recherche de dose, lors de laquelle ils reçoivent le DS-8201a en IV à dose faible ou forte. Ces doses sont déterminées selon les résultats des paramètres pharmacocinétiques. Partie 2a : tous les patients résistants ou réfractaires au T-DM1 reçoivent du DS-8201a en IV à la dose recommandée pour la phase 2 toutes les 3 semaines. Partie 2b : les patients intolérants au T-DM1 sont inclus uniquement à cette partie et reçoivent du DS-8201a en IV à la dose recommandée pour la phase 2 toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis tous les 3 mois.;

Objectif principal

Évaluer le taux de réponse objective.;

Objectif secondaire

Évaluer la durée de réponse, le meilleur pourcentage de changement de la somme des diamètres les plus longs des tumeurs mesurables, le taux de contrôle de la maladie, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression et la survie globale. Évaluer la sécurité. Déterminer les paramètres pharmacocinétique du DS-8201a. Déterminer la dose recommandée de la phase 2. Évaluer la durée de la maladie stable et le temps jusqu’à la réponse. Évaluer les éventuels biomarqueurs de réponse, tels que le domaine extracellulaire (DEC) de l’HER2 sérique. Évaluer les relations entre exposition et réponse pour les critères d’évaluation de l’efficacité et de la sécurité d’emploi.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein confirmé à l’anatomopathologie, non résécable ou métastatique avec une expression positive confirmée d’HER2 (selon les directives ASCO-CAP) après évaluation dans un laboratoire central.
• Échantillon tumoral disponible permettent la confirmation du statut HER2 par le laboratoire central.
• Pour toute l’étude sauf la partie 2b : cancer du sein résistant ou réfractaire au T-DM1.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, intervalle QT corrigé > 470 ms (pour les femmes) ou > 450 ms (pour les hommes).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (
• Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x LNS, Taux de Céphaline Activée (TCA) ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 4,5 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales non traitées, symptomatiques ou nécessitant un traitement pour contrôler les symptômes, antécédents de radiothérapie, de chirurgie ou d’autres traitements, comprenant les stéroïdes ou les anticonvulsivants, pour contrôler les symptômes de métastases cérébrales dans les 2 mois précédant la randomisation ou l’inscription.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes, pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire actuelle ou pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire suspectée ne pouvant être exclue par imagerie.
• Maladie de la cornée cliniquement significative.
• Infection non contrôlée requérant des antibiotiques, antiviraux ou antifongiques par voie IV.
• Antécédents d’autres malignités (les patients ayant un cancer de la peau non mélanomateux traité, une maladie in-situ traitée de façon curative ou autre tumeur solide traitée de façon curative ne montrant plus de signe de maladie depuis au moins 3 ans sont autorisés).
• Antécédents médicaux d’infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation ou l’inscription, insuffisance cardiaque congestive symptomatique NYHA ≥ 2, taux de troponine correspondant à un infarctus du myocarde, angor instable ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement dans les 28 jours précédant la randomisation ou l’inscription.
• Traitement antérieur par un anticorps conjugué dérivé de l’exatécan (inhibiteur de la topoisomérase I).
• Radiothérapie ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement systémique par anticancéreux, anticorps monoclonaux, rétinoïde, ou traitement hormonal dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou traitement par nitrosourées ou mitomycine C dans les 6 semaines avant le début du traitement à l’étude ou traitement par des petites molécules de thérapie ciblée dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies (selon la durée la plus longue).
• Traitement par inhibiteur puissant du CYP3A4 et inhibiteur de l’OATP1B dans les 3 demi-vies de l’inhibiteur.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement anticancéreux antérieur (les patients ayant de l’alopécie sont autorisés et les patients ayant des toxicités chronique de grade 2 comme des neuropathies chimio-induites de grade 2 peuvent être inclus).
• Antécédents de réactions d’hypersensibilités à d’autres anticorps monoclonaux.
• Antécédents de réactions d’hypersensibilités graves à la substance active ou ses excipients.
• Participation à une étude clinique thérapeutique dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude (ou dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, s’il s’agit de thérapie ciblée) ou participation actuelle à une procédure d’investigation.
• Toute condition sociale, familiale ou géographique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Toute condition psychiatrique ou antécédent d’abus de substances pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude ou l’évaluation des résultats de l’étude.
• Membre de la famille du personnel du site de l’étude ou du sponsor.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov