Extrait

Les cancers du sein triple négatif (CSTN) représentent 15 à 20 % des cancers du sein. Ils surviennent généralement chez des femmes jeunes, non ménopausées et sont associés à un risque de métastases, de rechute et de décès élevés. Le traitement de référence est la chirurgie. On propose parfois une radiothérapie après la chirurgie. On a recours également recours à la chimiothérapie avant et après la chirurgie. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les cellules les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4. L'inhibition de ce récepteur présent sur les lymphocytes T a pour conséquence l'activation du lymphocyte T. L’objectif de l’étude est d’évaluer l’efficacité d’un traitement post-opératoire associant la radiothérapie aux traitements nivolumab et ipilimumab par rapport à la radiothérapie associée à la capécitabine chez des femmes atteintes d’un cancer du sein triple négatif ayant une maladie résiduelle après une chimiothérapie pré-opératoire. Les patientes seront réparties de façon aléatoire en 2 groupes. Les patientes du 1er groupe recevront le nivolumab IV toutes les 3 semaines pendant 8 cures et 4 doses d’ipilimumab IV administrées toutes les 6 semaines. Les patientes du 2ème groupe recevront la capécitabine IV une fois par jour pendant les 14 premiers jours de chaque cure de 21 jours. Le traitement sera répété pendant 8 cures. Les traitements seront arrêtés en cas de progression de la maladie et de toxicités. Dans les 2 bras, la radiothérapie sera administrée selon les pratiques institutionnelles de chaque centre et devra commencer 1 semaine (± 3 jours) avant le jour 1 de la cure 1 (C1J1). Les patientes seront suivies pendant une durée d’au moins 2 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 2 bras : - Bras A : les patientes reçoivent le nivolumab IV, toutes les 3 semaines pendant 8 cures et 4 doses d’ipilimumab IV, administrées toutes les 6 semaines. - Bras B : les patientes reçoivent la capécitabine IV, une fois par jour pendant les 14 premiers jours de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété pendant 8 cures. Les traitements seront arrêtés en cas de progression de la maladie et de toxicités. Dans les 2 bras, la radiothérapie sera administrée selon les pratiques institutionnelles de chaque centre et devra commencer 1 semaine (± 3 jours) avant le jour 1 de la cure 1 (C1J1). Les patientes sont suivies pendant une durée d’au moins 2 ans.;

Objectif principal

Evaluer le bénéfice clinique d’un traitement post opératoire combinant Nivolumab + Ipilimumab + radiothérapie versus Capécitabine + radiothérapie chez des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif avec une maladie résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante;

Objectif secondaire

Evaluer l’impact clinique de la combinaison proposée sur la population cible. Définir le profil de tolérance de la combinaison sur la population cible. Evaluer l’impact de la combinaison proposée sur la qualité de vie de la population cible.

Critère d'inclusion

• Consentement éclairé signé.
• Femmes d’âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein triple négatif (CSTN) confirmé histologiquement et défini par : un statut HER2 négatif selon les critères ci-dessous : hybridation in situ en fluorescence (FISH) négative (FISH ratio
• Cancer précédemment traitée par chimiothérapie néoadjuvante standard à base d’anthracycline et de taxane (d’autres chimiothérapies peuvent être acceptées après discussion avec le promoteur à l’exception de la Capécitabine), et par chirurgie.
• Cancer actuellement traitée ou devant être traitée par radiothérapie en post-opératoire selon les pratiques institutionnelles de chaque centre et/ou les pratiques recommandées.
• Absence de métastases documentées par un scanner thoraco-abdomino-pelvien lors du screening.
• Maladie résiduelle avec une charge tumorale résiduelle selon la classification RCB de classe III documentée après analyse de la pièce opératoire.
• Absence de toxicité significative reliée aux précédents traitements c.-à-d. toute toxicité de Grade >1 selon NCI-CTCAE 5.0, sauf alopécie (tous les grades sont acceptés), neuropathie (les grade ≤ 2 sont acceptés).
• Période minimale de « wash-out » (délai minimal entre la dernière dose des traitements ci-dessous et le C1J1) : plus de 4 semaines pour tout traitement expérimental (ou 5 demi-vies selon la période la plus longue avec un minimum de 2 semaines), plus de 4 semaines pour tout anticorps monoclonal, plus de 4 semaines pour toute thérapie ciblée, plus de 4 semaines pour vaccins vivants. Note : les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie injectable sont généralement des vaccins du virus de la grippe inactivé et sont autorisés. Cependant, les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie nasale (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique significative (En cas de chirurgie majeure : la plaie doit être cicatrisée avant le C1J1) > 2 semaines,
• Stéroïdes systémiques à une dose supérieure à 10 mg/J de prednisone ou équivalent, ou traitement immunosuppresseur de plus de 3 semaines. Note : les stéroïdes inhalés ou topiques > 10 mg/J sont autorisés en l’absence de maladie autoimmune active.
• Traitement par sorivudine ou analogues comme la brivudine de plus 4 semaines.
• Indice de performance ≤ 1.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), LDH ≤ 2 x LNS et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.

Critère de non inclusion

• Cancer du sein métastatique.
• Autre cancer en progression ou nécessitant un traitement à l’exception des carcinomes basocellulaires, cancers de la peau non mélanomateux ou cancers du col de l’utérus in situ ou tout autre type de cancer traités par des traitements à visée curative et sans signe de récidive depuis au moins 2 ans.
• Patientes présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 3 mois précédant le C1J1 ou tout antécédent de maladie auto-immune grave cliniquement documentée ou tout autre syndrome nécessitant la prise de corticostéroïdes par voie systémique à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou autre molécule équivalente ou par tout autre traitement immunosuppresseur.
• Note: Les patientes atteintes d’un vitiligo ou d’asthme ou atopie infantile sont éligibles. Les patientes traitées par intermittence par des bronchodilatateurs ou des injections locales de stéroïdes sont également éligibles ainsi que les patientes atteintes d’hypothyroïdisme stabilisé par un traitement hormonal de substitution ou du syndrome de Sjörgen.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), pneumopathie d’origine médicamenteuse, pneumopathie organisée, (comme par exemple bronchiolite oblitérante, pneumopathie organisée cryptogénique) ou mise en évidence de pneumopathie active d’après le scanner thoracique réalisé lors du screening.
• Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative de Classe ≥ 2 selon la Classification de la New York Heart Association [NYHA], infarctus du myocarde dans les 3 mois avant le C1J1, arythmie instable, angine de poitrine instable, fraction d’éjection ventriculaire gauche
• Tuberculose active.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe solide.
• Tout antécédent ou preuve actuelle de toute condition, traitement ou valeurs biologiques qui pourraient interférer sur les résultats de l’essai, sur la participation de la patiente à l’étude, ou n’étant pas dans le meilleur intérêt pour une patiente, selon l’investigateur.
• Traitement antérieur par un anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-CTLA4 ou toute autre immunothérapie
• Contre-indication à la Capécitabine selon son RCP incluant : antécédent de réaction sévère et inattendue à un traitement à base de fluoropyrimidine,
• hypersensibilité à la capécitabine ou tout excipient listé dans le RCP ou au fluorouracile,
• déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
• traitement par sorivudine ou par un analogue de la sorivudine comme la brivudine,
• toute contre-indication listée dans le RCP de la capécitabine (cf. site de l’EMA pour la dernière version du RCP).
• Tout traitement expérimental autre que ceux spécifiés dans le protocole pendant la période de traitement de l’étude.
• Toute chimiothérapie, immunothérapie, ou thérapie d’origine biologique pendant la période de traitement de l’étude. L'administration concomitante de traitements hormonaux pour des pathologies non liées au cancer est autorisée (par exemple, l'insuline pour le diabète ou un traitement hormonal substitutif).
• Vaccin vivant. Les exemples de vaccins vivants comprennent, mais ne sont pas limités aux vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, le BCG. Les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie injectable sont généralement des vaccins issus du virus de la grippe inactivé et sont autorisés ; cependant, les vaccins contre la grippe saisonnière administrés par voie nasale (par exemple, Flu-Mist®) sont issus de virus vivants atténués, et ne sont pas autorisés pendant la période de traitement de l’étude.
• Traitement par agents immunosuppresseurs et les corticostéroïdes à hautes doses c.-à-d. > 10 mg /jour de prednisone ou équivalent pendant la période de traitement de l’étude.
• Traitement pendant la période de traitement de l’étude par sorivudine ou un de ses analogues tel que la brivudine et tout traitement contre-indiqué dans la RCP de la capécitabine.
• Intervention chirurgicale majeure pendant la période de traitement de l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov