Extrait

Les cancers ORL (oto-rhino-laryngologie) regroupent des cancers des voies aéro-digestives supérieures (on parle aussi de cancer de la tête et du cou).En cas de dépistage précoce à un stade peu avancé, une intervention chirurgicale ou une radiothérapie constituent le traitement standard. Mais si le dépistage est plus tardif à un niveau où la tumeur est plus grosse ou que les ganglions sont atteints, la prise en charge pourra impliquer un traitement de chimiothérapie adapté en fonction des localisations et types de cancer. Un des protocoles de chimiothérapie standard (appelé TPF) est l’association de cisplatine, docétaxel, et 5-fluoro-uracile (5-FU). La toxicité du 5-FU nécessite une adaptation posologique chez certains patients dont les capacités de détoxification du foie sont limitées à cause d’un déficit de l’enzyme DPD. L’objectif de cette étude est d’identifier ce statut de déficience DPD avant de démarrer la chimiothérapie TPF afin d’adapter la dose de 5-FU et ainsi de limiter les toxicités les plus sévères chez ces patients. Les patients seront répartis en 2 groupes selon leur ordre d’entrée dans l’étude. Les patients des 2 groupes recevront une chimiothérapie TPF composée de perfusion intraveineuse (IV) de docétaxel et de cisplatine le premier jour et du 5-FU en perfusion IV continue du premier jour au 5ème jour, à une dose qui pourra être ajustée en fonction du statut DPD préalablement déterminé. Une visite préalable sera mise en place avant le traitement par chimiothérapie TPF où le patient aura 2 prélèvements sanguins et un recueil urinaire optionnel. L’un de ces prélèvements sanguins permettra déterminer le statut de déficience DPD. - Les 20 premiers patients inclus seront dans le premier groupe (étude initiale). Ils auront 8 prélèvements sanguins à différents temps du début de la perfusion de 5-FU jusqu’à 1h après la fin de la perfusion. - Les 80 patients suivants seront dans le 2ème groupe (étude principale). Ils feront l’objet d’un suivi thérapeutique avec correction posologique du traitement si nécessaire selon les doses évaluées sur les patients du 1er groupe. Ils auront 3 prélèvements sanguins à différents temps après le début de la perfusion IV de 5-FU et immédiatement avant la fin de la perfusion. Le suivi des patients sera réalisé conformément aux pratiques selon les procédures habituelles du service. La durée de participation sera comprise entre 2 et 3 mois après la 1ère cure TPF reçue.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 4, pharmacologique et monocentrique. Certains patients sont porteurs d’une anomalie qui affecte les capacités de détoxification hépatique du 5-FU par l’enzyme PPD. Identifier ce statut de déficience DPD avant de démarrer la chimiothérapie permet d’adapter la dose de 5-FU et ainsi de limiter les toxicités les plus sévères chez ces patients. Les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’ordre d’entrée dans l’étude : une phase initiale de pharmacocinétique et une phase principale de traitement avec si besoin adaptation de la dose de 5-FU pour atteindre l’AUC cible de 30 mg.h/L. Une visite préalable est mise en place avant le traitement par chimiothérapie où les patients ont 2 prélèvements sanguins afin d’établir le statut phénotypique DPD (ratio UH2/U) et extraire l’ADN lymphocytaire en vue de constituer une collection biologique. Un recueil urinaire optionnel pour évaluer l’uracilurie est également effectué. Les patients des 2 cohortes reçoivent une chimiothérapie à base de TPF : docétaxel et cisplatine à la dose de 75 mg/m² à J1 puis 5-FU en perfusion continue à une dose moyenne de 750 mg/m2/j de J1 à J5, dose qui peut être ajustée en fonction du statut DPD selon la procédure usuelle du service et les recommandations actuelles des sociétés savantes et de la FDA. - Cohorte A (initiale) : les 20 premiers patients inclus font l’objet de 8 prélèvements sanguins dans des tubes coatés Saladax à différents temps : 0h, 20h, 24h, 44h, fin de perfusion du 5-FU (FP), FP + 15 min, FP + 30 min, FP + 60 min (au total : 30 mL de sang prélevé). - Cohorte B (principale) Les 80 patients suivants font l’objet de 3 prélèvements sanguins dans des tubes coatés Saladax, à différents temps : 20h, 44h et immédiatement avant la fin de la perfusion de 5-FU (au total : 15 mL de sang prélevé). Le suivi des patients (tolérance, efficacité) est réalisé conformément aux pratiques selon les procédures habituelles du service. La réponse thérapeutique est évaluée à 2 mois selon les critères Recist standards. Les toxicités (hématologiques, non hématologiques) sont gradées selon les standards CTC 2.0 usuels. Les performances cliniques du protocole TPF adapté sont comparées aux données publiées à l’issue d’une méta-analyse de référence dans l’indication. La tolérance est également comparée aux données de la littérature et aux données historiques issues des patients du service d’oncologie médicale. La durée de participation est comprise entre 2 et 3 mois après la 1ère cure TPF reçue.;

Objectif principal

Recadrer l’exposition plasmatique du 5-FU autour d’une cible prédéfinie (l’aire sous la courbe AUC 30) chez des patients ayant un cancer ORL traités par le protocole TPF et corréler la procédure d’adaptation bayésienne à la tolérance au traitement.;

Objectif secondaire

Elaborer une matrice de population à partir d’un groupe de 20 patients traitées par TPF pour leur cancer ORL, pour lesquels une étude en pharmacocinétique en Rich Data sera réalisée. Evaluer l’obtention de concentration efficace de 5-FU dans le cadre d’un protocole TPF adapté par la procédure Bayésienne. Comparer les recommandations en termes d’ajustement posologique de l’approche bayésienne avec les recommandations d’une approche graphique simplifiée. Tester la mesure de l’activité DPD comme co-variable d’ajustement des posologies du 5-FU dans un modèle PGx/PK. Evaluer un prototype de bandelettes urinaires pour le dépistage précoce de la toxicité à partir du dosage de l’uracilurie comme marqueur de l’activité DPD. Evaluer le coût-bénéfice du ciblage posologique, en terme de réduction des coûts afférant à la prise en charge des toxicités chimio-induites (étude ancillaire).

Critère d'inclusion

• Patient > 18 ans et ≤ 80 ans.
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (cavité orale, oropharynx, hypopharynx, larynx, cavum), incluant les UCNT (Undifferentiated Carcinoma Nasopharyngeal Type) du cavum, histologiquement confirmés par biopsie.
• Stade localement avancé (3, 4a ou 4b).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction cardiaque satisfaisante FEVG ≥ 50 %.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109 /L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 1,5 x N, bilirubine totale ≤ 1,5 x N, phosphatases alcalines
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule MDRD).
• Capacité du patient à se soumettre au rythme des visites, au plan de traitement, aux bilans de laboratoire et autres procédures de l’étude.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes pendant l’étude et au moins 6 mois après la dernière cure de TPF.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Infection non contrôlée.
• Autre maladie concomitante grave et/ou non contrôlée
• Pathologie ou trouble cardiovasculaire cliniquement significatif.
• Troubles gastro-intestinaux aigus importants ou récents avec un symptôme majeur de diarrhée.
• Déficit total connu à la dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Vaccination contre la fièvre jaune.
• Refus de participer aux évaluations biologiques.
• Patient privé de liberté ou sous tutelle.
• Femme enceinte ou susceptible de l’être au moment de l’inclusion.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr