Extrait

Le glioblastome multiforme est le type de tumeur cérébrale primaire le plus commun et agressif chez l’adulte. Les rechutes locales du glioblastome sont fréquentes, car il est extrêmement résistant aux traitements de radiothérapie et chimiothérapie. Jusqu’à présent, il n’existe pas un traitement standard pour le glioblastome. L’association d’une radiothérapie stéréotactique hypofractionnée (hFSRT) et d’une immunothérapie anti-PD-1 a montré dans des études précédentes une capacité de stimulation de la réponse immunitaire avec des résultats prometteurs comme traitement de rattrapage du glioblastome. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité d’une radiothérapie stéréotactique hypofractionnée en association au durvalumab chez des patients ayant un glioblastome récurrent. Cette étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la première étape, les patients recevront une radiothérapie hFSRT de 3 séances espacées d’un jour associé au durvalumab le cinquième jour, puis toutes les 4 semaines pendant un maximum de 12 mois. La dose de traitement sera progressivement aumgentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de deuxième étape. Lors de la deuxième étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront une radiothérapie hFSRT de 3 séances espacées d’un jour . Les patients du deuxième groupe recevront une radiothérapie hFSRT de 3 séances espacées d’un jour associé à un traitement par durvalumab le cinquième jour, puis toutes les 4 semaines pendant un maximum de 12 mois. Les patients seront suivis jusqu’à progression de la maladie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1- 2 randomisée et multicentrique. Dans la phase 1, les patients reçoivent une radiothérapie hFSRT de 24 Gy, à raison de 8 Gy par fraction pendant 3 séances à J1, J3 et J5 en association avec du durvalumab en IV à J5 puis toutes les 4 semaines pendant un maximum de 12 mois. Dans la phase 2, les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent une radiothérapie hFSRT de 24 Gy, à raison de 8 Gy par fraction pendant 3 séances à J1, J3 et J5. - Bras B : les patients reçoivent une radiothérapie hFSRT de 24 Gy, à raison de 8 Gy par fraction pendant 3 séances à J1, J3 et J5 en association avec du durvalumab en IV à J5 puis toutes les 4 semaines pendant un maximum de 12 mois. Les patients sont suivis jusqu’à progression de la maladie.;

Objectif principal

Phase 1 : Évaluer la sécurité et la tolérance de l’association d’une radiothérapie stéréotactique hypofractionnée au durvalumab dans le glioblastome récurrent. Phase 2 : évaluer le contrôle local à 6 mois de traitement de l’association d’une radiothérapie stéréotactique hypofractionnée et du durvalumab par rapport à une radiothérapie stéréotactique hypofractionnée seule pour le glioblastome récurrent.;

Objectif secondaire

Phase 1 : Evaluer l’intervalle intracrânien sans progression (progression intracrânienne distante et locale). Evaluer la survie globale. Evaluer la sécurité et la tolérance du hFSRT combiné avec l’anti-PD-L1. Phase 2 : Evaluer l’intervalle intracrânien sans progression (progression intracrânienne distante et locale). Evaluer l’intervalle intracrânien sans progression lié à l’immunité dans le bras expérimental (progression intracrânienne distante et locale). Evaluer la survie globale. Evaluer les toxicités aiguës et tardives du hFSRT combiné avec l’anti-PD-L1. Etudier la qualité de vie. Etudier les fonctions neurologiques et neurocognitives.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Glioblastome confirmé par histopathologie.
• Toute ligne de récurrence de glioblastome confirmée par imagerie par résonance magnétique dans les 28 jours avant le début de la radiothérapie selon les critères RANO modifiés (Wen et al JCO 2010).
• Nodule récurrent d’un gliome malin de grade IV (OMS) confirmé par histologie dans ou hors des champs irradiés antérieurement.
• Maladie récurrente documentée par imagerie par résonance magnétique avec une taille de récurrence évalué en une séquence post-gadolinium T1 ≤ 35 mm.
• Patient pour lequel le comité de la réunion de concertation pluridisciplinaire a décidé de choisir une réirradiation hFSRT comme traitement.
• Maladie mesurable.
• Indice de Karnofsky ≥ 70%.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g / dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
• Disposition et capacité à se conformer aux contraintes du protocole.
• Test de grossesse sérique négatif à l’inclusion.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Récurrence multifocale du glioblastome.
• Distance entre la tumeur et les voies optiques, y compris le chiasma ou le tronc cérébral,
• Maladie leptoméningée diffuse ou maladie extracrânienne.
• Maladie auto-immune active suspectée ou antérieure documentée (y compris une maladie intestinale inflammatoire, une maladie coeliaque, un syndrome de côlon irritable, une granulomatose de Wegener ou une thyroïdite de Hashimoto. Les patients ayant un vitiligo, un diabète mellitus de type I, une hypothyroïdie résiduelle due à une condition auto-immune qui nécessite seulement un remplacement hormonal, un psoriasis qui ne nécessite pas un traitement systémique ou des conditions qui ne se reproduisent pas en absence d’un facteur déclencheur externe peuvent être inclus.
• Antécédent de tuberculose active.
• Pneumonite en cours ou maladie pulmonaire interstitielle.
• Maladie concomitante non contrôlée, y compris mais non limité à une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, un angor instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique active ou une gastrite ou une diathèse hémorragique active.
• Autre tumeur maligne dans les 2 dernières années sauf pour ceux traités uniquement par chirurgie.
• Intervalle QT corrigé ≥ 470 msec (correction de Fridericia) calculé à 3 ECG.
• Traitement avec une thérapie ciblée anti-VEGF/VEGFR dans les 28 jours avant le début de la radiothérapie de l’étude.
• Exposition antérieure au durvalumab ou autres anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant le début de la radiothérapie de l’étude.
• Dernière dose d’un traitement anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, biothérapie, embolisation de la tumeur, anticorps monoclonaux ou autres agents expérimentaux) dans les 28 jours avant le début de la radiothérapie.
• Traitement en cours ou antérieur avec un immunosuppresseur dans les 28 jours avant le début de la radiothérapie (à l’exception des corticostéroïdes systémiques aux doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou des stéroïdes comme prémédication pour des réactions d’hypersensibilité (ex. prémédication pour le scanner CT). Les stéroïdes topiques, inhalés, nasales ou ophtalmiques sont autorisés.
• Radiothérapie antérieure dans les 12 semaines avant le début de la radiothérapie de l’étude (au moins que le patient ait une maladie en progression hors du champs de radiation ou confirmation histopathologique sans équivoque d’une tumeur pour éliminer des images de pseudoprogression selon les critères RANO (Wen et al JCO 2010).
• Réirradiation antérieure.
• Antécédent de greffe d’un organe qui nécessite un traitement immunosuppresseur.
• Antécédent de réaction allergique sévère aux allergènes connus des composants du traitement de l’étude.
• Evénement indésirable lié à l’immunité de grade ≥ 3 ou réfractaire aux corticostéroïdes.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 4 semaines avant le début de la radiothérapie.
• Participation à une autre étude clinique et traitement avec une dose > 60 Gy pour un traitement de première ligne pour un glioblastome.
• Toute condition qui peut empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou qui peut mettre le patient à risque inacceptable.
• Déficience mentale (maladie psychiatrique ou situation sociale) qui peut compromettre la capacité du patient de donner son consentement éclairé et se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté ou sous tutelle.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov