Extrait

Le cancer colorectal est le 3ème cancer le plus fréquent en France, entre 30 et 60% des patients développent des métastases limitées ou prédominantes au foie. La résection chirurgicale de ces métastases est à ce jour le seul traitement curatif, mais elle n’est possible que dans 10 à 15% des cas. Chez les patients où l’intervention chirurgicale n’est pas possible, une chimiothérapie systémique associée ou non à des thérapies ciblées constituent le traitement de première ligne. Il a été démontré au cours d’études cliniques des résultats prometteurs en termes d’efficacité et de tolérance de combinaison d’une chimiothérapie systémique, d’une thérapie ciblée et d’une chimiothérapie intra-artérielle hépatique à l’oxaliplatine. L’objectif de cette étude est de comparer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance de cette combinaison de chimiothérapie avec l’administration d’oxaliplatine intra-artérielle (IA) à l’administration d’oxaliplatine intraveineuse (IV). Dans les 3 semaines précédant la randomisation, un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) ou une imagerie par résonnance magnétique (IRM) et un électrocardiogramme (ECG) seront réalisés. Dans les 2 semaines précédant le début du traitement, des biopsies seront effectuées et analysées et les patients répondront à un questionnaire de qualité de vie. Les patients sont répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe (groupe expérimental) recevront du panitumumab IV ou du bevacizumab IV associé à de l’oxaliplatine IA, de l’acide folinique IV et du 5FU en bolus IV de 10 minutes (dose administrée au complet d’un seul coup) puis en IV sur 46 heures. Les patients du deuxième groupe (groupe de référence) recevront du panitumumab IV ou du bevacizumab IV associé à de l’oxaliplatine IV, de l’acide folinique IV et du 5FU en bolus IV de 10 minutes puis en IV sur 46 heures. Pour les 2 groupes, la cure sera répétée toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Avant et à la fin de chaque perfusion d’oxaliplatine, un ECG sera réalisé. Toutes les 8 semaines jusqu’à progression de la maladie, puis tous les 6 mois, un scanner TAP ou une IRM sera réalisée et les patients répondront à un questionnaire de qualité de vie. Les patients seront suivis tous les 6 mois selon les procédures habituelles du centre.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Dans les 3 semaines précédant la randomisation, un scanner TAP (TDP TAP ou IRM) et un ECG sont réalisés. Dans les 2 semaines précédant le début du traitement, des biopsies sont effectuées, puis analysés (ou des blocs de tumeur, fixés sur paraffine) et les patients répondent à un questionnaire de qualité de vie. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (bras expérimental) : les patients reçoivent en fonction du statut RAS de la tumeur du panitumumab IV (RAS sauvage) ou du bevacizumab IV (RAS muté) associé à de l’oxaliplatine en intra artériel, de l’acide folinique IV et du 5FU en bolus IV de 10 min puis en IV sur 46 heures. - Bras B (bras de référence) : les patients reçoivent en fonction du statut RAS de la tumeur du panitumumab IV (RAS sauvage) ou du bevacizumab IV (RAS muté) associé à de l’oxaliplatine IV, de l’acide folinique IV et du 5FU en bolus IV de 10 min puis en IV sur 46 heures. Pour les 2 bras, la cure est répétée toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Avant et à la fin de chaque perfusion d’oxaliplatine, un ECG est réalisé. Toutes les 8 semaines jusqu’à progression, puis tous les 6 mois jusqu’au décès, une TDM TAP ou IRM est réalisée et les patients répondent à un questionnaire de qualité de vie. Les patients sont suivis tous les 6 mois jusqu’au décès.;

Objectif principal

Comparer la survie sans progression hépatique entre une administration de l’oxaliplatine en intra artérielle hépatique et en intraveineuse (RECIST v1.1).;

Objectif secondaire

Déterminer les toxicités (NCI CTCAE v4.0). Evaluer la meilleure réponse sous traitement. Evaluer la survie sans progression (clinique et/ou radiologique), la survie globale (médiane). Evalue la qualité de vie (QLQ-C30). Déterminer le taux de réponse tumorale précoce (réponse > 20%) à 8 semaines. Déterminer la profondeur de la réponse (pourcentage maximal de réduction de la taille tumorale). Déterminer le taux de résection secondaire. Déterminer la réponse histologique en cas de résection secondaire. Suivre l’évolution du marqueur tumoral (ACE).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé avec au moins une métastase hépatique mesurable (RECIST v1.1).
• Statut mutationnel RAS connu (détermination de la mutation KRAS exons 2, 3 et 4 et de la mutation NRAS exons 2, 3 et 4).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 150 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, taux de prothrombine ≥ 60%.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 25 µmol/L, transaminases ≤ 5 x LNS, phosphatase alcaline 5 x LNS.
• Fonction rénale : protéinurie des 24 heures
• Fonction métabolique : potassium > LNI, magnésium > LNI, calcium > LNI.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Autres sites métastatiques excepté des nodules pulmonaires si nombre ≤ 3 et taille ≤ 10 millimètres.
• Antécédent de pathologies malignes dans les 5 dernières années à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau considéré en rémission complète ou du carcinome in situ du col utérin correctement traité.
• Contre-indication spécifique à la pose d’un cathéter intra artériel hépatique : thrombose de l’artère hépatique, anatomie vasculaire artérielle pouvant compromettre une résection hépatique secondaire.
• Infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV (NYHA), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 mois précédant l’inclusion.
• Hypertension artérielle non contrôlée par un traitement médical.
• Antécédents de fistule abdominale, performation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le début du traitement.
• Ulcère gastroduodénal évolutif, plaie ou fracture osseuse.
• Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire.
• Neuropathie périphérique > 1 (NCI CT v4.0)
• Pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire.
• Antécédent de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum, ou d’occlusion ou de sub-occlusion non résolues sous traitement symptomatique.
• Intervalle QT/QTc > 450 millisecondes pour les hommes et > 470 millisecondes pour les femmes.
• Allergie ou hypersensibilité connue aux médicaments utilisés dans l’étude ; hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Acte chirurgical abdominal ou extra-abdominal majeur (excepté la biopsie diagnostique) ou irradiation dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Patients transplantés ; syndromes d'immunodéficience.
• Traitement antérieur par chimiothérapie excepté la chimiothérapie péri-opératoire ou adjuvante arrêtée depuis plus de 12 mois.
• Déficit connu en DPD.
• Patient éligible d’emblée pour un traitement curatif (chirurgical ou/et percutané).
• Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale.
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
• Sérologie VIH positive.
• Patient privé de liberté ou sous tutelle.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr