Extrait

L’objectif de cet essai est d’évaluer l'efficacité de l'olaparib en monothérapie comparée à une chimiothérapie au choix du praticien (capécitabine, vinorelbine ou éribuline) chez les patients ayant un cancer de sein métastatique avec une mutation du gène BRCA1/2. Les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes : Les patients du premier groupe recevront de l'olaparib administré par voie orale, deux fois par jour. Les patients du deuxième groupe recevront une cure de chimiothérapie qui comprendra, selon le choix de l’investigateur, soit de la capécitabine, administrée par voie orale tous les jours pendant deux semaines, soit de la vinorelbine ou de l’éribuline, administrée en perfusion le premier et le huitième jour). Le traitement est répété toutes les trois semaines jusqu’à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une intolérance au traitement. Les patients bénéficieront des visites de suivi une fois par semaine pendant trois semaines, puis toutes les trois semaines pendant la durée du traitement. Des évaluations seront réalisées toutes les six semaines pendant les vingt-quatre premières semaines, puis toutes les douze semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 3, randomisé et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (monothérapie) : les patients reçoivent de l'olaparib PO 2 fois par jour. - Bras B (chimiothérapie) : les patients reçoivent une chimiothérapie comprenant, selon le choix de l’investigateur, de la capécitabine po tous les jours pendant 14 jours ou de la vinorelbine ou de l’éribuline IV à J1 et J8. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients bénéficient des visites de suivi à J1, J8 et J15 puis toutes les 3 semaines pendant la durée du traitement. Des évaluations sont réalisées toutes les 6 semaines à partir de la randomisation pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines. Après la mise en évidence d'une progression de la maladie, le patient sera suivi toutes les 8 semaines pour rechercher une deuxième progression.;

Objectif principal

Evaluer l'efficacité de l'olaparib en monothérapie comparée à une chimiothérapie au choix de l’investigateur (capécitabine, vinorelbine ou éribuline), en terme de survie sans progression (SSP);

Objectif secondaire

Évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi de l'olaparib en monothérapie comparée à une chimiothérapie au choix de l’investigateur (capécitabine, vinorelbine ou éribuline). Comparer l'efficacité de l'olaparib en monothérapie comparée à une chimiothérapie au choix de l’investigateur (capécitabine, vinorelbine ou éribuline), en termes de survie globale, de délai avant l'apparition d'une deuxième progression ou de décès, et du taux de réponse objective (RECIST 1.1). Évaluer l'effet de l'olaparib sur la qualité de vie liée à la santé grâce au questionnaire EORTC QLQ-C30. Évaluer l'efficacité de l'olaparib chez les patients porteurs de mutation délétère ou possiblement délétère sur l'un ou l'autre des gènes BRCA, à partir des variants identifiés avec les analyses de mutations BRCA actuelles et futures (séquençage génétique et analyse de réarrangements de gènes de grande taille). Déterminer l’exposition à l’olaparib chez les patients recevant de l’olaparib en monothérapie. Objectifs exploratoires : cf protocole

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein confirmé sur le plan histologique ou cytologique, avec mise en évidence d'une maladie au stade métastatique.
• Mutation documentée des gènes BRCA1 ou BRCA2 délétère connue ou suspectée délétère (aboutissant à une perte de fonction)
• Traitement antérieur par une anthracycline (par ex, doxorubicine, épirubicine), sauf contre-indication, et un taxane (par ex, paclitaxel, docétaxel) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou métastatique.
• Les patients ayant reçu un traitement à base de platine (cisplatine ou carboplatine, en monothérapie ou en association) pour un cancer du sein avancé sont éligibles pour entrer dans l'étude à condition qu'aucune progression de la maladie n'ait été mise en évidence pendant ce traitement.
• Les patients ayant reçu un traitement à base de platine sont éligibles si le ce traitement a été administré soit : comme traitement potentiellement curatif pour un cancer précédent, hormis un cancer du sein, (par ex, cancer de l'ovaire) sans évidence de maladie depuis plus de 5 ans avant l’entrée dans l’étude, OU comme traitement adjuvant/néoadjuvant pour un cancer du sein à condition qu'au minimum 12 mois se soient écoulés entre la dernière dose de traitement à base de platine et la randomisation.
• Les patients ayant un cancer porteur de récepteurs des oestrogènes et/ou de la progestérone doivent avoir reçu au moins une endocrinothérapie (adjuvante ou antimétastatique) et avoir présenté une progression de la maladie sous traitement, ou doivent présenter un cancer jugé par le médecin traitement comme inapproprié pour une endocrinothérapie.
• Présence d'au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) pouvant être évaluée précisément lors de l'inclusion par TDM (ou IRM en cas de contre-indication aux TDM) et pouvant être évaluée de façon répétée (RECIST 1.1).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 10 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : créatininémie ≤ 1,5 x LNS.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Patiente ménopausée ou ayant subi une hystérectomie ; les femmes en âge de procréer sont éligibles avec un test de grossesse urinaire ou sanguin négatif confirmant l’absence de grossesse.
• Volonté et capacité du patient à respecter le protocole pendant la durée de l'étude, y compris à recevoir le traitement et être présent aux visites et examens programmés.
• Échantillon tumoral fixé au formol et inclus dans de la paraffine (FFPE, formalin fixed, paraffin embedded), issu de la tumeur primitive, si disponible.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Présence de mutations des gènes BRCA1 et/ou BRCA2 considérées comme non délétères (par exemple, « Variant de signification clinique incertaine » ou « Variant de signification inconnue » ou « Variant en faveur d’un polymorphisme » ou « polymorphisme bénin » etc.).
• L'administration d'une chimiothérapie cytotoxique ou d'un traitement ciblé non hormonal au cours des 21 jours avant le Jour 1 du Cycle 1 n'est pas autorisée. Toute endocrinothérapie doit être arrêtée au moins 7 jours avant le Jour 1 du Cycle 1. Toute radiothérapie palliative doit être interrompue au moins 14 jours avant le Jour 1 du Cycle 1. Le patient pourra recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour des métastases osseuses, avant et pendant l'étude, tant que ces traitements commencent au moins 5 jours avant le traitement à l'étude.
• Cancer du sein HER2-positif (3+ par IHC ou ISH amplifiée > 2,0).
• Exposition à un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant la randomisation.
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• Deuxième cancer primitif, EXCEPTIONS : cancer cutané à l’exclusion d’un mélanome traité de façon appropriée, cancer in situ du col de l’utérus traité, carcinome canalaire in situ (CCIS) ou cancer de l'endomètre de stade 1 grade 1 ou autre tumeur solide, y compris lymphomes (sans atteinte médullaire) traités, sans signe de la maladie pendant ≥ 5 ans avant l'entrée dans l'étude.
• QTc > 470 msec sur au moins 2 ECGs consécutifs au repos au cours d'une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l'ECG met en évidence un QTc > 470 msec, le patient ne sera éligible que si un deuxième ECG démontre un QTc ≤ 470 msec.
• Nombre de lignes de chimiothérapies cytotoxiques antérieures en situation métastatique supérieur à 2. Les antécédents de traitement hormonal et de traitement ciblé non hormonal sont autorisés et ne sont pas comptés comme une chimiothérapie cytotoxique antérieure. Dans le cadre de ce protocole, l'association d'un inhibiteur d'aromatase et d'évérolimus n'est pas considérée comme une chimiothérapie cytotoxique.
• Administration concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir.
• Toxicités persistantes (≥ grade 2 CTCAE) dues à un traitement anticancéreuxantérieur, hormis l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade 2 CTCAE.
• Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloblastique liée à un traitement.
• Intervention chirurgicale majeure au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude : les patients doivent avoir récupéré d'éventuels effets liés à une intervention chirurgicale majeure.
• Immunodépression, par exemple patients connus pour être séropositifs vis-à-vis du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Risque médical défavorable en raison de la présence d'une pathologie médicale grave, non contrôlée, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Par exemple, mais non limité à : arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde récent (moins de 3 mois), trouble épileptique majeur non contrôlé, compression médullaire instable, syndrome de la veine cave supérieure, pneumopathie bilatérale étendue sur une tomodensitométrie à haute résolution, ou toute pathologie psychiatrique susceptible de limiter la capacité à respecter les procédures de l'étude, et toute autre pathologie médicale qui, d'après l'investigateur, présente un risque inacceptable de toxicité pour le patient.
• Antécédents de métastases du Système Nerveux Central (SNC) traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient présents : présence d'une atteinte en dehors d'une SNC, pas de preuve clinique de progression de la maladie depuis la fin du traitement visant le SNC, minimum de 2 semaines entre la fin de la radiothérapie et le Jour 1 du Cycle 1, et récupération d'une toxicité aiguë significative (Grade ≥ 3) ne nécessitant pas actuellement le recours à un traitement par de prednisone à une dose >10 mg par jour ou une dose équivalente d'un autre corticoïde.
• Incapacité à avaler des médicaments administrés par voie orale et présence de pathologies gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Antécédents de transplantation médullaire allogénique.
• Hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un de ces excipients.
• Transfusion de sang total au cours des 120 derniers jours avant l’enrôlement dans l'étude, pouvant interférer avec l'analyse des mutations gBRCA (les transfusions de culots globulaires et de plaquettes sont acceptables ; pour les délais à respecter, cf critère d'inclusion n°10).
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr