Extrait

Le carcinome hépatocellulaire est un cancer primitif du foie. Il survient presque toujours sur une maladie préexistante, cirrhose ou hépatopathie chronique virale. Certaines souches de virus B ou C sont plus susceptibles de causer un cancer. L’objectif de cette étude est d’évaluer le Pexa-Vec (vaccin GM-CSF/ virus thymidine kinase désactivé) suivi du sorafénib par rapport au sorafénib seul chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé. Les patients seront répartis de façon aléatoire dans 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront du Pexa-Vec sous la forme de 3 injections intratumorales (IT) toutes les deux semaines (Jour 1, Semaine 2, Semaine 4). Les patients resteront en observation à la clinique et/ou à l’hôpital pendant un minimum de 8 heures après chaque injection IT. Le sorafénib sera initié à la semaine 6 ou 2 semaines après la dernière injection IT, mais pas avant la semaine 6. Il est administré par voie orale tous les jours jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité. Les patients du deuxième groupe recevront du sorafénib à partir du jour 1, sous forme de comprimés, pris tous les jours jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité. Les patients devront se présenter à des visites de suivi toutes les 6 semaines pour se soumettre à une évaluation radiologique jusqu’à la survenue d’une progression documentée ou l’arrêt prématurée de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : Pexa-Vec suivi du sorafénib. Le Pexa-Vec est administré sous la forme de 3 injections intratumorales (IT) toutes les deux semaines (Jour 1, Semaine 2, Semaine 4). Une évaluation radiologique est réalisée à la sélection, à la semaine 6, puis toutes les 6 semaines. Le sorafénib est initié et administré de façon quotidienne à la semaine 6 ou 2 semaines après la dernière injection IT, mais pas avant la semaine 6. - Bras B : sorafénib seul. Le sorafénib est initié et administré de façon quotidienne le Jour 1. Les évaluations radiologiques sont réalisées à la sélection, à la semaine 6, puis toutes les 6 semaines. Le sorafénib sera pris aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice clinique et au minimum jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Au-delà de 12 mois de traitement, les évaluations radiologiques sont réalisées toutes les 12 semaines jusqu’à la première survenue d’une progression documentée. .;

Objectif principal

Déterminer et comparer la survie globale des patients atteints de CHC avancé n’ayant pas préalablement reçu de traitement systémique, en comparant les patients traités par Pexa-Vec suivi de sorafénib (bras A) à ceux traités par sorafénib (bras B).;

Objectif secondaire

Déterminer et comparer la réponse obtenue dans les deux bras de traitement selon les critères mRECIST pour le CHC au regard des critères d’évaluation suivants : Délai avant progression (DP), Survie sans progression (SSP), Taux de réponse globale (TRG), Taux de contrôle de la maladie (TCM). Déterminer et comparer les profils de sécurité des deux bras de traitement. Déterminer et comparer le délai avant progression symptomatique (DPS) des deux bras de traitement. Déterminer et comparer la qualité de vie (QdV) des deux bras de traitement. Déterminer et comparer la réponse obtenue dans les deux bras de traitement selon les critères RECIST 1.1, au regard des critères d’évaluation suivants : DP, SSP, TRG, TCM. Évaluer et comparer l’effet du traitement entre les deux bras, au regard des critères d’évaluation suivants : le délai avant réponse initiale (DRI) et durée de réponse (DR) globale, la taille de la tumeur au fil du temps par rapport à la somme des plus grands diamètres des lésions cibles à la sélection, l’efficacité (survie globale, SSP, DP), Déterminer et comparer les variations des paramètres biologiques cliniques dans les deux bras de traitement, y compris les paramètres biologiques d’innocuité courants, l’alpha-foetoprotéine (AFP) et la numération des CD4/CD8. Déterminer et comparer la survie globale (SG) dans les 2 bras de traitement par rapport à la date d’instauration du sorafénib. Décrire les effets de Pexa-Vec sur la réponse immunitaire et identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse. Évaluer le rapport coût-efficacité différentiel de Pexa-Vec suivi de sorafénib par rapport au sorafénib seul en recueillant des informations sur l’utilisation des ressources et des services par les patients.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) primaire histologiquement et cytologiquement diagnostiqué.
• CHC de stade avancé (stade C ou B selon la classification de la Clinique pour le cancer du foie de Barcelone [Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC] d’après les recommandations de l’Association américaine pour l’étude des maladies du foie [American Association for the Study of Liver Disease, AASLD]), admissible à un traitement systémique, à l’exception du cholangiocarcinome, du carcinome mixte hépatocholangiocellulaire, du carcinome fibrolamellaire et de l’hépatoblastome.
• Statut de la tumeur (d’après l’évaluation radiologique) : au moins une tumeur viable mesurable dans le foie, ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long (DL) à l’aide d’une technique d’imagerie dynamique (phase artérielle d’une tomodensitométrie [TDM] triphasique ou imagerie dynamique par résonance magnétique avec produit de contraste [IRM]) et pouvant recevoir une injection guidée par imagerie (TDM et/ou échographie).
• Au moins une tumeur n’ayant pas préalablement reçu de traitement locorégional, ou ayant montré une augmentation > 25 % de la taille de la tumeur viable depuis un traitement locorégional antérieur.
• Classe Child-Pugh A. REMARQUE : un traitement par paracentèse, perfusion d’albumine ou diurétique ne peut pas être utilisé en vue d’améliorer le score de Child-Pugh (p. ex. réduire l’accumulation d’ascite de sévère à modérée/légère ou de modérée à légère).
• Indice de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 75 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL, globules blancs >= 2 x 109/L, INR
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS, albumine ≥ 2,8 g/dL, bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine 60 mL/min, taux sériques de sodium, potassium et calcium dans la limite de la normale (LN) ou de grade 1.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Pour les patients sexuellement actifs : disposé(e) à accepter une méthode de contraception par barrière pendant au moins 6 semaines après chaque traitement par Pexa-Vec, pendant le traitement par sorafénib et pendant 2 semaines après l’arrêt du sorafénib.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Chirurgie majeure dans les 4 semaines qui précèdent l’administration du traitement à l’étude (les interventions chirurgicales mineures sont autorisées, p. ex. dispositif intravasculaire ou Port-a-Cath®).
• Traitement locorégional du CHC dans les 4 semaines qui précèdent la randomisation.
• Diagnostic histologique de cholangiocarcinome, de carcinome mixte hépatocholangiocellulaire, de carcinome fibrolamellaire et d’hépatoblastome.
• Antécédents d’ascite modérée ou sévère, varices oesophagiennes hémorragiques, encéphalopathie hépatique ou épanchement pleural liés à une insuffisance hépatique dans les 6 mois qui précèdent la sélection.
• Patients présentant une maladie volumineuse, tumeurs couvrant > 50 % du volume du foie et/ou envahissement de la veine cave inférieure.
• Immunodéficience significative connue due à une maladie sous-jacente (p. ex. VIH/SIDA) et/ou traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes à haute dose (défini comme ≥ 20 mg/jour de prédnisone ou équivalent en cours lors de la randomisation et/ou ayant été pris pendant plus de 4 semaines au cours des 2 mois qui précèdent l’administration du traitement à l’étude).
• Affection cutanée inflammatoire sévère en cours (telle que déterminée par l’investigateur) nécessitant un traitement médical.
• Antécédents d’exéma sévère (tel que déterminé par l’investigateur) nécessitant un traitement médical.
• Tumeur(s) envahissant une structure vasculaire importante (p. ex. l’artère carotide) ou toute autre structure anatomique essentielle (p. ex. les voies respiratoires) en cas de gonflement et/ou de nécrose de la tumeur après l’injection (atteintes hépatique et de la veine porte autorisées).
• Ascite, épanchement péricardique et/ou pleuraux cliniquement significatifs et/ou accumulés rapidement. L’ascite minime n’empêchant pas l’injection IT de Pexa-Vec en toute sécurité est autorisée à la discrétion du médecin traitant.
• Maladie cardiovasculaire symptomatique, notamment sans toutefois s’y limiter, coronaropathie significative (p. ex. nécessitant une angioplastie ou un stent) ou insuffisance cardiaque congestive dans les 12 mois qui précèdent.
• Antécédents actuels ou passés de maladie cardiovasculaire (p. ex. antécédents d’infarctus du myocarde, de cardiomyopathie ischémique), sauf après consultation en cardiologie et obtention de l’autorisation de participer à l’étude.
• Pathologies qui, de l’avis de l’investigateur, prédisposent le patient à un risque médical indésirable en cas de charge volumique (p. ex. perfusion de fluide en bolus intraveineux [IV]), tachycardie ou hypotension lors du ou suite au traitement par Pexa-Vec.
• Tumeur maligne du système nerveux central viable (antécédent de métastase cérébrale irradiée ou complètement réséquée autorisé).
• Antécédents de traitement systémique contre le CHC (REMARQUE : les patients ayant été exposés à un traitement systémique pendant 7 jours maximum sont autorisés).
• Contre-indications connues au sorafénib selon les informations posologiques du médicament, et/ou hypersensibilité sévère au sorafénib ou à tout autre de ses composants ou intolérance connue au sorafénib.
• Autre pathologie ou anomalie des analyses biologiques ou infection active qui, de l’avis de l’investigateur principal, est susceptible d’augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou d’interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude et/ou rendre le patient inapte à rentrer dans cette étude.
• Traitement antiviral contre l’hépatite C, y compris interféron/interféron pégylé ou ribavirine, qui ne peut pas être interrompu dans les 14 jours précédant une injection de Pexa-Vec. Le moniteur médical doit être consulté si le patient prend tout autre médicament antiviral afin de déterminer son éligibilité.
• Aucun antécédent de tumeur maligne à l’exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière adéquate, cancer in situ du col utérin, cancer traité de manière adéquate et dont le patient ne présente plus aucun signe depuis au moins 3 ans.
• Événement hémorragique significatif dans les 12 mois précédents qui expose le patient à un risque lors de la procédure d’injection IT intra-hépatique d’après l’évaluation de l’investigateur.
• Médicament anticoagulant ou antiplaquettaire ne pouvant être interrompu avant les injections IT de Pexa-Vec, notamment : aspirine ne pouvant être interrompue pendant 7 jours avant les injections IT de Pexa-Vec ; coumadine ne pouvant être interrompue pendant 7 jours avant les injections IT de Pexa-Vec ; héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ne pouvant être interrompue > 24 heures avant les injections IT de Pexa-Vec ; héparine non fractionnée (HNF) ne pouvant être interrompue > 4 heures avant les injections IT de Pexa-Vec ; inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) ou inhibiteur direct du facteur Xa (rivaroxaban, apixiban et endoxaban) administré par voie orale ne pouvant être interrompu pendant 4 jours avant les injections IT de Pexa-Vec.
• Impossibilité de suspendre un traitement antihypertenseur (notamment, sans toutefois s’y limiter : diurétiques, bétabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ECA], antagonistes de l’aldostérone, etc.) pendant 48 heures avant et 48 heures après chaque injection de Pexa-Vec.
• Tout antécédent ou planification de greffe d’organe (p. ex. greffe du foie).
• Patients ayant présenté une réaction systémique ou des effets secondaires sévères suite à une précédente vaccination avec la vaccine.
• Participation à une étude clinique et traitement par un médicament expérimental actif dans les 4 semaines qui précèdent la randomisation.
• Patient incapable ou non disposé à suivre les exigences du protocole.
• Antécédents de traitement par Pexa-Vec ou un autre traitement par un vecteur virus de la vaccine.
• Saturation en O2 par oxymétrie de pouls
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov