Extrait

La tumeur stromale gastrointestinale prend naissance dans les cellules interstitielles de Cajal, des cellules spécialisées du tractus gastrointestinal responsables de contracter et relâcher les muscles de l’estomac, de l’intestin grêle et du gros intestin. La tumeur stromale gastrointestinale est un type courant de sarcome des tissus mous qui apparaît souvent dans l’estomac mais il peut se développer dans autres parties du tube digestif. Le traitement standard se fait par l’imatinib ou par le sunitinib dans les cas de résistance à l’imatinib mais certains patients ne répondent pas à ces traitements. Par conséquent, il y a une nécessité de trouver des stratégies alternatives pour les patients réfractaires aux traitements existants. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du cabozantinib chez des patients ayant une tumeur stromale gastrointestinale qui a progressé sous un traitement néoadjuvant, adjuvant ou palliatif avec l’imatinib et le sunitinib. Tous les patients recevront du cabozantinib par voie orale une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 3 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent du cabozantinib PO une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant 3 ans.;

Objectif principal

Évaluer la survie sans progression.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans progression selon les critères RECIST 1.1. Évaluer la survie globale. Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1. Évaluer le taux de bénéfice clinique défini comme réponse complète, réponse partielle et maladie stable selon les critères RECIST 1.1. Évaluer le délai jusqu’à échec de traitement. Évaluer l’incidence d’événements indésirables selon les critères CTCAE v 4.0. Évaluer les sous-types mutationnels de la tumeur stromale gastrointestinale. Évaluer la corrélation entre l’analyse mutationnel de l’ADN circulant dans le plasma et des tissus.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur stromale gastrointestinale métastatique. Les patients ayant une tumeur primaire encore localisée sont exclus dû au risque rapporté de perforation intestinale du cabozantinib.
• Présence d’au moins une lésion non irradiée antérieurement, mesurable et métastatique selon les critères RECIST 1.1.
• Disponibilité d’un échantillon tumoral archivé de la tumeur primaire ou du site métastatique (10 lames non colorées de tissu tumoral archivé de 10 µm d’épaisseur et deux lames colorées à l’hématoxyline et l’éosine) pour l’analyse central mutationnel.
• Accord du patient pour permettre la prise séquentielle d’échantillons d’ADN circulant pour l’analyse mutationnel central.
• Échec de traitement antérieur : traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinases dans plus de 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou progression radiologique sous l’imatinib pendant un traitement néoadjuvant, adjuvant ou palliatif pour une tumeur stromale gastrointestinale ou dans les 3 mois après avoir complété un traitement adjuvant avec l’imatinib et progression radiologique sous le sunitinib pour le traitement d’une tumeur stromale gastrointestinale avancée.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : temps de la prothrombine / international normalized ratio (INR) ou temps partiel de la thromboplastine
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ LNS (≤ 1,5 x LNS en cas de métastases hépatiques, ≤ 3,0 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, rapport protéines / créatinine urinaires ≤ 1.
• Fonction ionique : potassium, calcium, magnésium et phosphore ≤ LNS.
• Fonction pancréatique : albumine sérique ≥ 2,8 g/dL, lipase sérique
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > LNI.
• Capacité à avaler et à retenir un traitement par voie orale.
• Disposition et capacité de se conformer aux contraintes du protocole.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 4 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Évidence de tumeur envahissant le tractus gastrointestinal (oesophage, estomac, intestin grêle ou gros, rectum ou anus) dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Évidence actuelle d’une tumeur endotrachéale ou endobronchiale dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Présence radiographique d’une lésion pulmonaire cavitaire dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude. Patient ayant une tumeur en contact avec, envahissant ou entourant un vaisseau sanguin majeur.
• Hypertension non contrôlée.
• Trouble gastrointestinal associé à un fort risque de perforation ou formation de fistules dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude, y compris : une tumeur intra-abdominale connue ou des métastases envahissant la muqueuse gastrointestinale, un ulcère peptique active, une maladie intestinale inflammatoire (y compris une colite ulcéreuse et une maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite ou un syndrome de malabsorption.
• Un des évènements suivants dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude : hémorragie gastrointestinale cliniquement significative, fistule abdominale, perforation gastrointestinale, obstruction intestinale, sténose du défilé gastrique, abcès intra-abdominal.
• Autres troubles associés à un haut risque de formation de fistules y compris la mise en place d’une sonde par gastrostomie endoscopique percutanée dans les 3 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Hémorragie active significative (y compris une hémorragie gastrointestinale) ou diathèse hémorragique dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Hémoptysie ≥ 0,5 cuillère à café (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Signes indicatifs d’hémorragie pulmonaire dans les 3 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Troubles cliniquement significatifs tels qu’une infection active qui nécessite un traitement systémique dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude, antécédent d’une greffe d’un organe, hypothyroïdie concomitante non compensée ou dysfonctionnement de la thyroïde dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 5 dernières années à l’exception d’une carcinome in situ du col de l’utérus traité et non métastatique ou un cancer de la peau non mélanome. Les patients ayant une fibromatose desmoïde ou un neurofibrome, qui peuvent être associés à une tumeur stromale gastrointestinale, sont autorisés à être inclus dans l’étude, sous prévisions qu’ils n’ont pas une lésion mesurable qui peut être distinguée d’autres lésions.
• Anomalie cliniquement significative à l’ECG (une fibrillation auriculaire stable est autorisée), antécédent de syndrome QT long congénital, prolongation de l’intervalle QT corrigé > 500 msec (formule de Fridericia), antécédent de une des conditions cardiovasculaires suivantes dans les 6 derniers mois : angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, arythmie cardiaque cliniquement significative, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3.
• Accident cérébrovasculaire, ischémie cérébrale transitoire ou embolie pulmonaire dans les 6 derniers mois.
• Traitement concomitant avec des anticoagulants aux doses thérapeutiques tels que la warfarine ou des agents liés à la warfarine, héparine, thrombine ou inhibiteurs du facteur Xa ou des agents antiplaquettaires (ex. clopidogrel). L’aspirine à faible dose (≤ 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et une héparine de bas poids moléculaire sont autorisées.
• Traitement antérieur avec d’autres inhibiteurs de tyrosine kinases pour le traitement d’une tumeur stromale gastrointestinale avancée.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement concomitant chronique avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et herbe de Saint Jean).
• Contre-indications spécifiques au traitement avec du cabozantinib (ex. hypersensibilité non connue immédiate ou retardée ou idiosyncrasie des médicaments liés chimiquement au cabozantinib).
• Chirurgie mineure (y compris une extraction dentaire non compliquée) dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude avec une cicatrisation complète au moins 10 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Chirurgie majeure antérieur ou traumatisme dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude et/ou présence de plaies ne guérissant pas, des fractures ou des ulcères. Guérison complète des plaies d’une chirurgie majeure moins d’un mois avant le début du traitement de l’étude. Patient ayant des complications cliniquement significatives en cours d’une chirurgie antérieure.
• Absence de récupération aux valeurs de prétraitement au grade ≤ 1 (CTCAE v 4.0) des toxicités liées aux traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables ne soient pas significatifs et/ou stables sous un traitement de soutien.
• Condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique qui peut interférer avec la conformité avec le protocole et le suivi.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr