Extrait

Le neuroblastome est un type de cancer infantile qui prend naissance dans des cellules nerveuses appelées « neuroblastes ». Le neuroblastome de risque élevé est associé à un plus grand risque de récidive que le neuroblastome de risque faible ou moyen. Une étude clinique testant des protocoles de traitement pour le neuroblastome de risque élevé a démarré en 2002 et a vu son protocole évoluer au fil des années et de l’évolution des connaissances médicales. L’objectif de cette étude est d’apporter une contribution importante à la compréhension de nombreux problèmes qui demeurent non résolus chez des patients ayant un neuroblastome de risque élevé. Le but serait de trouver un traitement d’induction capable d’atteindre rapidement et efficacement une réponse métastatique, améliorer la survie sans évènements et réduire l’incidence des rechutes. Trois phases se succéderont au cours de l’étude : une phase d’induction, une phase de consolidation suivie d’une phase d’immunothérapie. Phase d’induction Les résultats de début d’étude ont permis de recommander l’utilisation du G-CSF pour tous les patients, il s’agit d’un facteur de stimulation des cellules granulocytaires qui sont les molécules de « défense » de notre organisme. Il est utilisé dans le but de prévenir les infections pouvant survenir lors d’une chimiothérapie. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront une chimiothérapie d’induction intensive et du G-CSF en 3 cures sur 10 semaines Les patients du 2ème groupe recevront du N7 modifié qui est un protocole de chimiothérapie modifié réduit à 5 cures. Une mobilisation et une collecte les cellules souches périphériques seront effectuées suivie d’une excision complète de la tumeur primaire. Le prélèvement de ces cellules souches vise à les protéger des effets néfastes de la chimiothérapie. Ces cellules souches seront ensuite greffé de nouveau au patient, il s’agit d’une « greffe autologue ». Les patients ayant une réponse métastatique inadéquate n’autorisant pas l’accès à la phase de consolidation devront recevoir 2 cures de TVD (topotécan intraveineuse (IV) de 30 min quotidiennement pendant 5 jours, vincristine en continu sur 48h et doxorubicine en continu sur 24h). Si les patients réunissent par la suite les critères, ils pourront continuer le protocole. Phase de consolidation Les résultats de début d’étude ont permis de recommander l’utilisation de busulfan par voie IV de 2h toutes les 6h sur 4 ou 5 jours associé au melphalan par voie IV en 15 min au moins 24h après la dernière dose de busulfan. Le but de cette étape est de préparer l’organisme à une greffe : elle consiste à détruire la moelle malade par une chimiothérapie et une radiothérapie. Cette moelle délétère sera ensuite remplacée par la moelle saine. La greffe autologue sera réalisée 24h après la dernière dose de melphalan. Les patients recevront une radiothérapie tous les jours sur le site de la tumeur primaire dans les 2 mois, 3 mois maximum, suivant la greffe de cellules souches périphériques. Immunothérapie Les patients recevront ensuite une immunothérapie qui consiste à s’appuyer sur les défenses naturelles pour détruire les cellules cancéreuses et seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du 13-cis-acide rétinoïque par voie orale pendant 2 semaines toutes les 4 semaines et du ch14.18/CHO par voie IV en continu du 8ème au 18ème jour et de l’aldesleukin (IL-2) par voie sous cutanée sur 2 périodes de 5 jours : du 1er au 5ème jour et tous les 2 jours lors de l’administration concomitante de ch14.18/CHO. Les patients du 2ème groupe recevront du 13-cis-acide rétinoïque et du ch14.18/CHO seul par voie IV en continu du 8ème au 18ème jour. Les patients seront suivis selon les procédures habituelles du centre.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Dans cette étude, plusieurs amendements ont été faits dû à l’amélioration des connaissances médicales et des traitements. On peut aujourd’hui utiliser les résultats obtenus. La randomisation R0 comparait une chimiothérapie d’induction intensive dose rapide (COJEC) avec et sans G-CSF. Ces résultats ont permis de recommander l’utilisation prophylactique de G-CSF pour tous les patients et a permis d’activer la randomisation R3. La randomisation R1 comparait deux types de thérapies myéloablatives : carboplatine + étoposide + melphalan (CEM) et busulfan + melphalan (MAT). Les résultats ont permis de recommander l’utilisation de l’association busulfan et melphalan (MAT). La randomisation R2 a été modifiée en R4 et suggère l’utilisation de ch14.18/CHO en perfusion continue. Phase d’induction Les patients sont randomisés (R3) en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du G-CSF et une COJEC sur 10 semaines, tous les 10 jours, pour 3 cures : * Cure A : carboplatine IV de 1h, étoposide IV de 4h et vincristine IV bolus à J0 et J40. * Cure B : cisplatine IV et vincristine IV bolus à J10, J30, J50 et J70. * Cure C : étoposide IV de 4h, cyclophosphamide et vincristine IV bolus à J20 et J60. - Bras B : les patients reçoivent du G-CSF et du N7 modifié : * lors des cures 1, 2 et 4 les patients reçoivent du cyclophosphamide IV de 6h à J0 et J1, de la doxorubicine IV démarrant à J0 et sur 3 jours, de la vincristine IV sur 3 jours et du G-CSF. * lors des cures 3 et 5 les patients reçoivent du cisplatine IV de 1h sur de J0 à J3, de l’étoposide IV de 2h de J0 à J2 et du G-CSF. Suite à la phase d’induction, une mobilisation et une collecte des cellules souches périphériques sont effectuées suivie d’une excision complète de la tumeur primaire. Les patients ayant une réponse métastatique inadéquate n’autorisant pas l’inclusion dans la randomisation suivante pour la phase de consolidation doivent recevoir 2 cures de TVD (topotécan IV de 30 min sur 5 jours, vincristine pendant 48h une heure après la fin de la perfusion de topotécan et doxorubicine pendant 24h). Si les patients réunissent par la suite les critères, ils peuvent continuer le protocole et entrer dans la phase de consolidation. Phase de consolidation Suite aux résultats obtenus de R1, les patients reçoivent du busulfan IV de 2h toutes les 6h sur 4 ou 5 jours et du melphalan par voie IV de 15 min au moins 24h après la dernière dose de busulfan. Les patients reçoivent ce traitement suite à une induction par COJEC en cas de maladie localisée ou suite à une induction par COJEC ou N7 modifié en cas de stade 4 ou 4s avec le gène MYCN amplifié. La greffe de cellules souches périphériques autologue est effectuée 24h après administration de la dernière dose de melphalan. Les patients reçoivent une radiothérapie de 21 Gy à raison d’une fraction quotidienne de 1,5 Gy sur le site de la tumeur primaire dans les 2 mois ou 3 mois maximum suivant la transplantation de cellules souches périphériques. Immunothérapie Les patients sont randomisés (R4) en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du 13-cis-acide rétinoïque PO pendant 2 semaines toutes les 4 semaines et du ch14.18/CHO par voie IV en continu de J8 à J18 et de l’aldesleukin (IL-2) par voie sous cutanée sur 2 périodes de 5 jours : de J1 à J5 et tous les 2 jours lors de l’administration de ch14.18/CHO. - Bras B : les patients reçoivent du 13-cis-acide rétinoïque PO pendant 2 semaines toutes les 4 semaines et du ch14.18/CHO seul par voie IV en continu de J8 à J18. Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.;

Objectif principal

- Évaluer la survie sans évènement jusqu’à 3 ans pour R1 (thérapie myéloablative), R2 (immunothérapie), R3 (thérapie d’induction), R4 (immunothérapie). - Évaluer la réponse métastatique complète.;

Critère d'inclusion

• Suivi pendant 5 ans.
• Autorisation du comité d’éthique local et national.
• Test de grossesse négatif.
• Méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l’étude.
• Consentement éclairé signé incluant l’accord des parents ou du représentant légal.
• Age > 1 mois et
• Neuroblastome diagnostiqué (International Neuroblastoma Staging System - INSS).
• Haut risque défini par : stade 2, 3, 4 ou 4s avec amplification du gène MYCN (INSS) ou stade 4 sans amplification du gène MYCN diagnostiqué depuis > 12 mois (INSS).
• Matériel tumoral disponible pour déterminer les facteurs pronostiques biologiques.
• Enregistrement de tous les critères d’éligibilité dans le centre dans les 6 semaines suivant le diagnostic.

Critère de non inclusion

• Chimiothérapie antérieure à l’exception d’une cure d’étoposide et de carboplatine. Dans cette situation, la première cure d’induction de Rapid COJEC sera remplacée par une cure d’étoposide et carboplatine.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr