Extrait

Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, qui représente 85 à 90 % de l’ensemble des cancers du poumon. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. L’ipilimumab et le nivolumab sont des anticorps ciblant respectivement CTLA-4 et PD-1. Ils sont susceptibles de réactiver le système immunitaire et pourraient avoir un effet synergique quand ils sont administrés simultanément. L’association des immunothérapies à une chimiothérapie pourrait être utile pour contrôler les symptômes de la maladie et la croissance de la tumeur et favoriser un effet synergique avec l’immunothérapie. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab et une chimiothérapie avec une chimiothérapie seule en première ligne de traitement chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront du nivolumab toutes les 3 semaines associé à l’ipilimumab toutes les 6 semaines et à un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cures. Les patients ayant une histologie épidermoïde recevront du carboplatine et du paclitaxel et les patients ayant une histologie non épidermoïde recevront du carboplatine et du pémétrexed ou du cisplatine et du pémétrexed. Les patients recevront ensuite un traitement de post-induction avec du nivolumab toutes les 3 semaines et de l’ipilimumab toutes les 6 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. La durée du traitement par nivolumab et ipilimumab sera de 24 mois. Ce traitement pourra être ré-initié en cas de progression jusqu’à un an supplémentaire. Les patients du deuxième groupe recevront un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cures. Les patients ayant une histologie épidermoïde recevront du carboplatine et du paclitaxel et les patients ayant une histologie non épidermoïde recevront du carboplatine et du pémétrexed ou du cisplatine et du pémétrexed. Ensuite, les patients ayant une histologie non épidermoïde avec une maladie stable ou une réponse auront l’option de recevoir du pémétrexed en maintenance. Les patients seront suivis pour l’évaluation de la tumeur 6 semaines après le début du traitement puis toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie. Les patients auront des visites à 35 et 115 jours après la fin du traitement puis tous les 3 mois. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales devront avoir une surveillance obligatoire par imagerie par résonance magnétique toutes les 12 semaines après le début du traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab IV toutes les 3 semaines associé à de l’ipilimumab en IV toutes les 6 semaines et à un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine en IV toutes les 3 semaines pendant 2 cures. Les patients ayant une histologie épidermoïde reçoivent du carboplatine et du paclitaxel et les patients ayant une histologie non épidermoïde reçoivent du carboplatine et du pémétrexed ou du cisplatine et du pémétrexed. Les patients reçoivent ensuite un traitement de post-induction avec du nivolumab en IV toutes les 3 semaines et de l’ipilimumab en IV toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. La durée du traitement par nivolumab et ipilimumab est de 24 mois. Ce traitement peut être ré-initié en cas de progression jusqu’à un an supplémentaire. - Bras B : les patients reçoivent un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine en IV toutes les 3 semaines pendant 4 cures. Les patients ayant une histologie épidermoïde reçoivent du carboplatine et du paclitaxel et les patients ayant une histologie non épidermoïde reçoivent du carboplatine et du pémétrexed ou du cisplatine et du pémétrexed. Ensuite, les patients ayant une histologie non épidermoïde avec une maladie stable ou une réponse ont l’option de recevoir du pémétrexed en maintenance. Les patients sont suivis pour l’évaluation de la tumeur 6 semaines après le début du traitement, puis toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie. Les patients ont des visites à 35 et 115 jours après la fin du traitement puis tous les 3 mois. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent avoir une surveillance obligatoire par imagerie par résonance magnétique toutes les 12 semaines après le début du traitement.;

Objectif principal

Comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab et une chimiothérapie avec une chimiothérapie seule en termes de survie globale.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie sans progression. Évaluer le taux de réponse objective et la survie sans progression avec une revue indépendante en aveugle centralisée et la survie globale selon les niveaux de PD-L1. Évaluer la quantité de mutations tumorales comme biomarqueur potentiel prédictif d’efficacité (tel que le taux de réponse objective, la survie sans progression et la survie globale).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement (selon la version 7 de la classification de l’association internationale pour l’étude du cancer du poumon, l’IASLC) épidermoïde ou non-épidermoïde, n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique (y compris des inhibiteurs EGFR, ALK et ROS1) en première intention pour la maladie avancée ou métastatique).
• Maladie mesurable par tomographie assistée par ordinateur ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST 1.1. Évaluation tumorale radiographique dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Lésions cibles localisées dans un champ précédemment irradié si une progression radiographique de la maladie sur ce site est documentée après la fin de la radiothérapie.
• Échantillon tumoral disponible pour l’analyse de PD-L1 par immunohistochimie par le laboratoire centralisé pendant la sélection.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• L’étude autorise la réinclusion d’un patient, si celui-ci est sorti de l’étude avant d’avoir été traité. En cas de réinclusion, le patient devra redonner son consentement.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Mutations EGFR connues et sensibles aux thérapies par des inhibiteurs ciblés déjà disponibles (y compris notamment les délétions dans l’exon 19 et la mutation de substitution L858R de l’exon 21). Tous les patients avec une histologie non épidermoïde doivent être testés pour la mutation EGFR avec un test fait localement.
• Réarrangements d’ALK ou de ROS1 connues et sensibles aux thérapies par des inhibiteurs ciblés déjà disponibles. Les patients dont le statut ALK ou ROS1 est inconnu ou indéterminé peuvent être inclus.
• Métastases du système nerveux central non traitées. Les patients sont éligibles si les métastases du système nerveux central sont traitées de manière adéquate et si les patients sont revenus à l’état de baseline au niveau neurologique (à l’exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du système nerveux central) au moins 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Les patients ne doivent pas recevoir de corticostéroïdes ou bien recevoir une dose stable ou en diminution ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent au moins 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Méningite carcinomateuse.
• Échec d’inclusion sur une étude clinique anti-PD-1 ou anti-PD-L1 en raison du statut PD-L1 négatif.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, un hypothyroïdisme nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des désordres cutanés (tel qu’un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou une pathologie non susceptible de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe.
• Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou qui pourrait interférer avec le diagnostic ou la prise en charge d’une toxicité pulmonaire suspectée d’être liée au traitement de l’étude.
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Toute autre pathologie grave ou non contrôlée, infection active, élément de l’examen physique, résultat de laboratoire, modification de l’état mental ou maladie psychiatrique qui limiterait la capacité du patient à se conformer aux exigences de l’étude, risquerait d’augmenter les risques pour le patient ou pourrait impacter l’interprétation des résultats de l’étude.
• Cancer antérieur (à l’exception des cancers de la peau non mélanomateux et des cancers in situ suivants : cancer de la vessie, cancer gastrique, cancer du colon, cancer du col de l’utérus/dysplasie, mélanome, cancer du sein) sauf s’il est en rémission complète depuis au moins 2 ans avant le début du traitement de l’étude et si aucun traitement additionnel n’est ou ne devrait être nécessaire pendant l’étude.
• Chimioradiothérapie définitive antérieure pour une maladie localement avancée dans les 6 mois avant l’inclusion. Les patients avec une maladie localement avancée en récidive après une chimioradiothérapie (maladie au stade IIIB, particulièrement pour les patients sans option thérapeutique) sont éligibles.
• Chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante pour un cancer du poumon de stade précoce dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Pathologie nécessitant un traitement systémique par des corticoïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les corticoïdes inhalés ou topiques, de même que les corticoïdes de substitution surrénalienne à une dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Traitement antérieur avec un anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou agent ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle immunitaires.
• Radiothérapie palliative pour des lésions autres que celles du système nerveux central dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Les patients ayant des lésions tumorales symptomatiques à la baseline et qui pourraient nécessiter une radiothérapie palliative dans les 4 semaines après le début du traitement de l’étude sont fortement encouragés à recevoir une radiothérapie palliative avant l’administration du traitement.
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants des produits à l’étude.
• Récupération de toute chirurgie majeure ou traumatisme significatif moins de 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Toute pathologie connue qui pourrait impacter la participation du patient à l’étude, l’administration du traitement de l’étude ou qui pourrait interférer avec l’interprétation des toxicités ou d’événements indésirables.
• Incapacité de se conformer aux visites prévues, de suivre le calendrier du traitement et des analyses de laboratoire.
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr