Femme et Homme | Entre 18 ans et 59 ans
- | Pays :
- France
- | Organes :
- Leucémies aiguës
- | Spécialités :
- Thérapies Ciblées
- Radiothérapie et Chimiothérapie
Extrait
L’objectif de cet essai d’évaluer l’efficacité de différents schéma de traitement chez des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastiques en fonction du diagnostic initial. Les patients seront répartis en 3 sous groupes selon le diagnostic initial. Groupe 1 : patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique de lignée T ou lignée B sans chromosome de Philadelphie. Groupe 2 : patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique de lignée B B sans chromosome de Philadelphie CD20+. Groupe 3 : patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome de Philadelphie. Tous les patients recevront un traitement de préphase comprenant de la prednisone et du méthotrexate. Les patients du groupe 1 et du groupe 2 seront répartis de façon aléatoire en quatre sous-groupes de traitement. Les patients des deux groupes recevront tout d’abord un traitement d’induction comprenant de la prednisone, de la daunorubicine, de la vincristine, du cyclophosphamide, de la L-asparaginase et une ponction lombaire (PL) à 3 produits (méthotrexate, aracytine et Dépo-médrol). Le traitement d’induction se poursuit dans chaque groupe. Les patients du premier sous-groupe recevront de la daunorubicine, de la vincristine, du cyclophosphamide, de la L-asparaginase et du G-CSF. Les patients du second sous-groupe recevront le même traitement que dans le premier groupe, mais le cyclophosphamide sera administré différemment. A la fin du traitement d'induction, les patients ne répondant pas au traitement recevront un traitement de rattrapage avec de l’idarubicine, de l’aracytine et du G-CSF. Les patients répondeurs recevront un traitement de consolidation comprenant 3 schémas successifs. le premier comprendra de l’aracytine, de la dexaméthasone, de la L-asparaginase et du G-CSF. le deuxième comprendra de la vincristine, du méthotrexate, de la L-asparaginase, du 6-mercaptopurine et du G-CSF. le troisième comprendra du méthotrexate, du cyclophosphamide, de l’étoposide, du G-CSF et une PL triple. L’ensemble de ces 3 schémas sera répété 1 fois et débutera tout de suite après l’arrêt du traitement par G-CSF. Les patients n’ayant pas eu de traitement de rattrapage recevront un traitement d’intensification retardé identique aux deux cures du traitement d’induction et respectant chaque groupe. Les patients ayant eu un traitement de rattrapage recevront un traitement d’intensification retardé comprenant de l’idarubicine, de l’aracytine, du G-CSF et une PL triple. Les patients recevront ensuite une troisième cure de consolidation, identique au deux premières, mais sans la PL. Les patients recevront une radiothérapie cérébrale à raison de 5 séances par semaine, pendant 2 semaines, associée à du 6-mercaptopurine. Les patients recevront un traitement d’entretien pendant 24 mois comprenant du 6-mercaptopurine, du méthotrexate, associé à des réinductions tous les mois, pendant 1 an avec de la vincristine et de la prednisone. Les patients du groupe 2 seront également répartis de façon aléatoire une seconde fois en deux groupes pour recevoir ou pas du rituximab durant le traitement d’induction, de rattrapage, s’il y a lieu de consolidation, d’intensification retardée et de réinductions. Les patients du groupe 3 seront répartis de façon aléatoire en deux groupes de traitement. les patients du troisième sous-groupe recevront un traitement d’induction comprenant de la vincristine, de la dexaméthasone, de l’imatinib et une PL triple. Ce traitement sera répété toutes les semaines jusqu’à quatre cures, excepté la PL qui sera répétée trois fois. Les patients recevront également du Neupogen®. les patients du quatrième sous-groupe recevront un traitement d’induction comprenant de la doxorubicine, du cyclophosphamide, de la vincristine, de la dexaméthasone, de l’imatinib, du Neulasta® ou du Neupogen® et une PL triple. Les patients des deux sous-groupes recevront ensuite un traitement de consolidation comprenant du méthotrexate, de l’aracytine, de l’imatinib, du Neulasta® ou du Neupogen® et une PL triple. Les patients recevront ensuite deux cures d’interphases, espacées d’un mois maximum, et comprenant du methotrexate, du 6-mercaptopurine, de l’imatinib et une PL triple. Les patients éligibles à une greffe allogénique ou à une autogreffe recevront un traitement de conditionnement comprenant une irradiation et du cyclophosphamide. Les patients de plus de 55 ans éligibles à une greffe allogénique recevront un conditionnement d’intensité réduite comprenant de la fludarabine, du busulfan et de la thymoglobuline. Les patients ayant eu une autogreffe recevront un traitement d’entretien pendant deux ans, comprenant deux types de cures administrées alternativement chaque mois : imatinib, ou mercaptopurine et méthotrexate. Les patients non éligibles à la greffe recevront six cures supplémentaires comprenant à trois cures identiques au traitement d’induction du premier groupe, et 3 cures identiques au traitement de consolidation, administrées alternativement. Les patients recevront ensuite un traitement d’entretien comprenant de l’imatinib et une réinduction mensuelle par de la vincristine et de la prednisone .
Extrait Scientifique
Il s’agit d’un essai de phase 3, randomisé et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 sous groupes selon le diagnostic initial. Groupe 1 : patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique de lignée T ou lignée B non-Ph. Groupe 2 : patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique de lignée B non-Ph CD20+. Groupe 3 : patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique Ph. Tous les patients reçoivent un traitement de préphase comprenant de la prednisone PO de J-7 à J-1 et du méthotrexate en IT de J-7 à J-4. Les patients du groupe 1 et du groupe 2 sont randomisés en 2 bras de traitement : Les patients des 2 bras reçoivent tout d’abord un traitement d’induction comprenant de la prednisone PO de J1 à J14, de la daunorubicine en IV de J1 à J3, de la vincristine en IV à J1 et J8, du cyclophosphamide en IV à J1, de la L-asparaginase en IV à J8, J10 et J12 et une PL triple contenant du méthotrexate, de l’aracytine et du Dépo-médrol à J1 et J8. Le traitement d’induction se poursuit dans chaque bras de randomisation. - Bras A : les patients reçoivent de la daunorubicine en IV à J15 et J16, de la vincristine en IV à J15 et J22, du cyclophosphamide en IV à J15, de la L-asparaginase en IV à J20, J22 et J24, J26 et J28 et du G-CSF en SC ou IV de J18 à la récupération granuleuse. - Bras B : les patients reçoivent le même traitement que dans le bras A, mais le cyclophosphamide est administré en IV tout les 12 h entre J15 et J17. A la fin du traitement d'induction, les patients qui ne sont pas en réponse complète (RC) hématologique reçoivent un traitement de rattrapage avec de l’idarubicine en IV de J1 à J3, de l’aracytine en IV 2 fois par jour de J1 à J4 et du G-CSF en SC ou IV de J9 à la récupération granuleuse. Les patients en RC reçoivent un traitement de post-RC comprenant 3 schémas de consolidation successifs. 1. de l’aracytine en IV et de la dexaméthasone PO, 2 fois par jour de J1 à J2, de la L-asparaginase en IV à J3 et du G-CSF en SC ou IV de J9 à J13. 2. de la vincristine en IV à J15, du méthotrexate en IV continue sur 24h à J15, de la L-asparaginase en IV à J16, du 6-mercaptopurine PO de J15 à J21 et du G-CSF en SC ou IV de J23 à J27. 3. du méthotrexate en IV à J29, du cyclophosphamide en IV et de l’étoposide en IV, à J29 et J30, du G-CSF en SC ou IV de J31 à la récupération hématologique et une PL triple contenant du méthotrexate, de l’aracytine et du Dépo-médrol à J29. L’ensemble de ces 3 schémas est répété 1 fois et débute tout de suite après l’arrêt du traitement par G-CSF. Les patients n’ayant pas eu de traitement de rattrapage reçoivent un traitement d’intensification retardé identique aux 2 cures du traitement d’induction et respectant le bras de randomisation. Les patients ayant eu un traitement de rattrapage reçoivent un traitement d’intensification retardé comprenant de l’idarubicine en IV de J1 à J3, de l’aracytine en IV 2 fois par jour de J1 à J4, du G-CSF en SC ou IV de J9 à la récupération granuleuse et une PL triple contenant du méthotrexate, de l’aracytine et du Dépo-médrol à J8 et J15. Les patients reçoivent ensuite une 3ème cure de consolidation, identique au 2 premières, mais sans la PL. Les patients reçoivent une radiothérapie cérébrale de 18 Gy, en 10 fractions, à raison de 5 fractions par semaine pendant 2 semaines, associée à du 6-mercaptopurine PO tous les jours pendant la radiothérapie. Les patients reçoivent un traitement d’entretien pendant 24 mois comprenant du 6-mercaptopurine PO tous les jours, du méthotrexate PO 1 fois par semaine, associé à des réinductions tous les mois, pendant 1 an et comprenant de la vincristine en IV à J1 et de la prednisone PO de J1 à J4. Les patients du groupe 2 sont également randomisés une seconde fois pour recevoir ou pas du rituximab. Les patients devant recevoir du rituximab reçoivent une perfusion IV à J1 et J7 de la cure d’induction, de la cure de rattrapage s’il y a lieu et de la cure d’intensification retardée, à J1 et J29 de chaque cure de consolidation 1, 2 et 3 et au J1 des cures de réinductions 1, 3, 5, 7, 9 et 11. Les patients du groupe 3 sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras C : les patients reçoivent un traitement d’induction comprenant de la vincristine en IV à J1, de la dexaméthasone PO à J1 et J2, de l’imatinib PO, 2 fois par jour, tous les jours et une PL triple contenant du méthotrexate, de l’aracytine et du Dépo-médrol à J1. Ce traitement est répété toutes les semaines jusqu’à 4 cures, excepté la PL répétée 3 fois. Les patients reçoivent également du filgrastim en SC ou IV à partir de J15. - Bras D : les patients reçoivent un traitement d’induction comprenant de la doxorubicine en IV continue sur 24h à J4, du cyclophosphamide en IV 2 fois par jour entre J1 et J3, de la vincristine en IV à J4 et J11, de la dexaméthasone PO de J1 à J4 et de J11 à J14, de l’imatinib PO 2 fois par jour de J1 à J14, du pegfilgrastim en SC à J6 ou du filgrastim en SC ou IV à partir de J15 et une PL triple contenant du méthotrexate, de l’aracytine et du Dépo-médrol à J1, J8 et J15. Les patients des 2 bras reçoivent ensuite un traitement de consolidation comprenant du méthotrexate en IV continue sur 24h à J1, de l’aracytine en IV 2 fois par jour à J2 et J3, de l’imatinib PO 2 fois par jour de J1 à J14, du pegfilgrastim en SC à J6 ou du filgrastim en SC ou IV à partir de J9 et une PL triple contenant du méthotrexate, de l’aracytine et du Dépo-médrol à J9. Les patients reçoivent ensuite 2 cures d’interphases, espacées d’un mois maximum, et comprenant du méthotrexate PO à J1 et J8, du 6-mercaptopurine PO de J1 à J14, de l’imatinib PO 2 fois par jour de J1 à J14 et une PL triple contenant du méthotrexate, de l’aracytine et du Dépo-médrol à J1. Un recueil de cellules souches périphériques est effectué entre les 2 cures pour les patients éligibles à une autogreffe. Les patients éligibles à une greffe allogénique ou à une autogreffe reçoivent un conditionnement comprenant une irradiation corporelle totale de 10 à 12 Gy et du cyclophosphamide pendant 2 jours. Les patients de plus de 55 ans éligibles à une greffe allogénique reçoivent un conditionnement d’intensité réduite comprenant de la fludarabine en IV de J-5 à J-1, du busulfan en IV, 4 fois par jour de J-4 à J-3 et de la thymoglobuline en IV de J-2 à J-1. Les patients ayant eu une autogreffe reçoivent un traitement d’entretien pendant 2 ans, comprenant 2 types de cures administrées alternativement chaque mois : 1- imatinib PO, 2 fois par jour, 2- mercaptopurine PO, tous les jours et méthotrexate PO, 1 fois par semaine. Les patients non éligibles à la greffe reçoivent 6 cures supplémentaires correspondant à 3 cures identiques au traitement d’induction du bras C, et 3 cures identiques au traitement de consolidation, administrées alternativement. Les patients reçoivent ensuite un traitement d’entretien comprenant de l’imatinib PO, 2 fois par jour et une réinduction mensuelle par de la vincristine en IV à J1 et de la prednisone en IV de J1 à J5.;
Objectif principal
Évaluer la survie sans évènement.;
Objectif secondaire
Évaluer le taux de rémission complète hématologique en 1 ou 2 cures. Évaluer la mortalité précoce liée à l’induction. Évaluer les profils de toxicité liés à l’induction. Évaluer l’incidence cumulée de rechute hématologique. Évaluer la survie sans rechute. Évaluer la survie globale. Évaluer la mortalité en première réponse complète. Évaluer le pourcentage de patients éligibles pour la greffe effectivement greffé en RC1 (groupe 3). Évaluer la mortalité précoce liée à la procédure de greffe. (groupe 3) Évaluer la survie globale des patients effectivement greffés en RC1 (groupe 3).
Critère d'inclusion
- Age ≥ 18 ans et ≤ 59 ans.
- Leucémie aiguë lymphoblastique 1 ou 2 nouvellement diagnostiquée, avec blastes médullaires ≥ 20%.
- Étude immunophénotypique permettant de déterminer la lignée B ou T.
- Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine
- Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 2 x LNS, sauf si relié à la LAL.
- Pour le groupe 3 : présence de la t(9,22) et/ou BCR-ABL.
- Test de grossesse négatif et contraception efficace pour les femmes en âge de procréer (excepté les oestrogènes et le stérilet).
- Consentement éclairé signé.
Critère de non inclusion
- Lymphome lymphoblastique avec blastes médullaires
- Traitement antérieur pour cette hémopathie.
- Cardiomyopathie de grades 3 ou 4 (NYHA).
- Contre-indication aux anthracyclines, ou toute autre contre indication générale ou viscérale aux traitements intensifs.
- Sérologie VIH, VHB, VHC ou HTV-1 positive ou infection sévère évolutive.
- Intolérance aux traitements par anticorps monoclonal.
- Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.