Extrait

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est la forme la plus fréquente des cancers du poumon. Le mésothéliome malin pleural, quand à lui, est une tumeur maligne rare affectant les cellules de la plèvre, membrane enveloppant les poumons. Le traitement de première ligne de ces cancers est la chimiothérapie (après chirurgie ou non). Une nouvelle stratégie de chimiothérapie métronomique (administration d’agents conventionnels de chimiothérapie, à des doses inférieures à la dose maximale tolérée et sans interruption prolongée) a été développée, offrant un meilleur ratio bénéfice/risque. La vinorelbine, agent anti cancéreux dont l’administration est possible sous forme orale en fait un bon candidat pour le CBNPC dont elle possède une indication, et pour les mésothéliomes, où elle est utilisée en situation d’échec thérapeutique. Elle possède cependant une toxicité hématologique (diminution des polynucléaires neutrophiles) non négligeable. On a pu observer une efficacité de cette stratégie d’administration métronomique de la vinorelbine au cours de différentes études, mais également une limite de ces approches empiriques et non individualisées. L’objectif de cet essai est de déterminer un schéma optimisé de la vinorelbine orale afin de maximiser le ratio bénéfice/risque en utilisant la modélisation biomathématique pour les approches métronomiques. Cette modélisation mathématique consiste à transformer en langage mathématique l’action des médicaments sur l’organisme, des points de vue efficacité et toxicité. Elle permettra de calculer le schéma d’administration le plus efficace, à dose minimale et à toxicité hématologique contrôlée. Un mois avant le début du traitement, un scanner sera réalisé. La période de traitement sera décomposée en 2 étapes : Dans la première partie, le traitement sera administré selon le modèle théorique simulé du protocole vinorelbine théorique (PVT). Les patients recevront de la vinorelbine par voie orale le premier, 2ème et 4ème jour. Ce traitement sera répété chaque semaine. Cette étape permettra d’obtenir un schéma d’administration optimal de la vinorelbine. Cette première partie sera suivie d’une phase d’extension où des patients recevront de la vinorelbine par voie orale selon le schéma du protocole vinorelbine théorique optimal (PVTO) obtenu lors de la première étape, donc à dose optimale le 1er, 2ème et 4ème jour. Le premier jour de chaque semaine, le médecin pratiquera un examen clinique sur les patients et des bilans biologiques seront réalisés chaque semaine et le 4ème jour les 3 premières semaines. Des évaluations radiologiques seront réalisées toutes les 6 semaines à partir du premier jour de traitement. Le traitement sera administré jusqu’à progression radiologique de la maladie ou toxicité inacceptable ou encore retrait du consentement du patient.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1A - 1B, non randomisée et monocentrique. Un mois avant le début du traitement, un scanner est pratiqué sur le patient. La période de traitement se décompose en 2 étapes : - Partie 1A : le traitement est administré selon le modèle théorique simulé du protocole vinorelbine théorique (PVT). Les patients reçoivent de la vinorelbine PO à J1, J2 et J4. Ce traitement est répété chaque semaine. Cette étape consiste à valider le PVT sur une douzaine de patients permettant de le re-calibrer pour obtenir un schéma d’administration optimal. - Partie 1B : phase d’extension où les patients reçoivent de la vinorelbine PO selon le schéma du protocole vinorelbine théorique optimal (PVTO) obtenu lors de la partie 1A, donc à dose optimale à J1, J2 et J4. A J1 de chaque semaine, le médecin pratique un examen clinique sur les patients et des bilans biologiques sont réalisés chaque semaine et à J4 les 3 premières semaines. Des évaluations radiologiques sont réalisées toutes les 6 semaines à partir de J1 du traitement. Le traitement est administré jusqu’à progression radiologique de la maladie ou toxicité inacceptable ou encore retrait du consentement du patient. Une visite de fin de traitement a lieu 30 jours après la dernière dose. Les patients sont revus tous les mois ou contactés par téléphone. Une étude ancillaire d’analyses de biomarqueurs (CEC, TSP1, TEK-Tie-2, FGF2, IL8 et VEGF) est menée en parallèle à l’étude principale,;

Objectif principal

Valider les paramètres de tolérance du protocole vinorelbine théorique (PVT) métronomique dans la phase 1A et évaluer l’efficacité et la tolérance du protocole vinorelbine théorique optimal dans la phase 1B.;

Objectif secondaire

Etudier l’efficacité du protocole avec le taux de réponse objective, la durée de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression et la survie globale. Etudier la tolérance du protocole.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou mésothéliome pleural malin (MPM) prouvé histologiquement ou cytologiquement.
• Echec de traitement standard ou refus du patient de tout traitement qui pourrait être considéré comme standard.
• Indice de performance
• Présence d’au moins une cible mesurable pour le CBNPC (RECIST 1.1) ou pour le MPM (RECIST modifié).
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS ou transaminases ≤ 5 x LNS si les anomalies de la fonction hépatique sont dues au cancer sous-jacent ; bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hématologique : numération absolue des polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 109/L ; plaquettes ≥ 1 100 109/L; hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (formule de Cockcroft-Gault modifiée).
• Délai entre la fin dernière chimiothérapie et entrée dans l’étude de 4 semaines ou 5 fois la demi-vie du traitement précédent en cas de thérapie ciblée si ce délai est inférieur à 4 semaines.
• Volonté et capacité à se conformer au calendrier des visites programmées, examens biologiques et autres procédures de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Troubles neurologiques ou psychiatriques impactant la compréhension de l’essai.
• Pathologie cardiaque instable nécessitant un traitement ou antécédent d’infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois.
• Etat infectieux non contrôlé.
• Toutes autres pathologies organiques (insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire…).
• Antécédent de cancer sauf cancer baso-cellulaire, carcinome in situ du col utérin traité ou tout autre cancer traité sans récidive depuis 2 ans.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr