Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes : on parle alors de métastases. Le S 81694 agit en inhibant une protéine responsable de la prolifération anarchique des cellules cancéreuses et le paclitaxel, prescrit seul ou associé à d’autres traitements, agit en ralentissant ou en bloquant la croissance de ces cellules. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du S 81694 associé à du paclitaxel chez des patients ayant un cancer du sein métastatique. L’étude se déroulera en 2 étapes : Les patients de la première étape recevront du S 81694 associé à du paclitaxel toutes les semaines pendant 3 semaines. La dose du S 81694 et celle du paclitaxel seront régulièrement augmentées afin de déterminer les doses les mieux adaptées à administrer lors de la deuxième phase. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients de la deuxième étape seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du S 81694 associé à du paclitaxel toutes les semaines pendant 3 semaines aux doses les mieux adaptées déterminées lors de la première phase. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du paclitaxel seul toutes les semaines pendant 3 semaines à la dose fixe de 80 mg/m2. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus tous les 3 mois pendant 6 mois pour les patients de la phase 1 et pendant 1 an pour les patients de la phase 2.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : Phase 1 : les patients reçoivent du S 81694 en IV en association avec du paclitaxel en IV à J1, J8 (seulement le paclitaxel) et J15 selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Phase 2 : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras 2A : les patients reçoivent du S 81694 en IV associé à du paclitaxel en IV à J1, J8 (seulement le paclitaxel) et J15 aux doses recommandées établies lors de la phase 1. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. - Bras 2B : les patients reçoivent du paclitaxel en IV en monothérapie à J1, J8 et J15 à la dosefixe de 80mg/m2. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus tous les 3 mois pendant 6 mois pour les patients de la phase 1 et pendant 1 an pour les patients de la phase 2.;

Objectif principal

PHASE 1 : évaluer la sécurité, la tolérance et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 du S 81694 en association avec du paclitaxel. PHASE 2 : évaluer la survie sans progression.;

Objectif secondaire

POUR LA PHASE 1 : Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du S 81694 et du paclitaxel et de ses métabolites. Évaluer l’activité anti-tumorale préliminaire. POUR LA PHASE 2 : Évaluer l’activité anti-tumorale selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la sécurité et la tolérance selon les critères NCI-CTCAE v4.03. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du S 81694 et du paclitaxel et de ses métabolites.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Pour les patients de la phase 1 : Cancer du sein métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, réfractaire à tout traitement standard ou pour lequel le traitement standard est inapproprié avec au moins une lésion métastatique évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Pour les patients de la phase 2 : Cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement, à un stade avancé, inopérable, avec récepteur aux oestrogènes
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 10 g/dL. Test de Coombs direct négatif.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LNS (ou hyperbilirubinémie de grade 1 en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement par S 81694.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales ou leptoméningées (les patients ayant des métastases cérébrales stables après une radiothérapie ou qui ne reçoivent plus de corticothérapie depuis plus de 2 mois sont autorisés).
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Infections graves ou non contrôlées.
• Événement hémorragique cliniquement important de grade ≥ 3 d’après les critères CTCAE dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Pour les patients de la phase 2 : résistance aux taxanes.
• Autre affection maligne active au cours des 3 dernières années (les patients ayant un carcinome basocellulaire ou un cancer du col de l’utérus non invasif ou in situ ou un cancer gastro-intestinal intra-muqueux traités de manière curative sont autorisés).
• Antécédents de cardiopathie (par ex : insuffisance cardiaque congestive symptomatique NYHA ≥ 2, angor instable, apparition d’une angine de poitrine au cours des 3 mois précédant l’entrée dans l’étude, infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédant l’entrée dans l’étude ou arythmies cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique). Les patients sous bêta-bloquants, antagonistes calciques et digoxine sont autorisés.
• Facteurs de risque de torsades de pointes (par ex : insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de QT long).
• Traitement antérieur par paclitaxel interrompu en raison de toxicités.
• Traitement anticancéreux antérieur dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies du traitement (selon la durée la plus courte) précédant le début du traitement à l’étude.
• Radiothérapie à champ élargi dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou radiothérapie à champ limité dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par de puissants inducteurs de CYP3A4, FMO1, FMO3 dans les 7 jours précédant le début du traitement par S 81694.
• Traitement antérieur ou concomitant par des substrats à base de BCRP ayant un index thérapeutique étroit.
• Fonction cardiaque : pression artérielle systolique > 150 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique > 95 mm Hg.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Présence de toxicité de grade ≥ 2 (alopécie exclue) issue d’une précédente thérapie anti-cancéreuse
• Non-rétablissement après les effets indésirables d’une intervention chirurgicale.
• Participation à une autre étude interventionnelle pendant l’étude ou dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients participant à des registres non-interventionnels ou à des études épidémiologiques sont autorisée.
• Hypersensibilité connue au S 81694 ou au paclitaxel, ou à leurs excipients ou toute substance administrée en association dans le cadre de l’étude.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes de l’étude.
• Toute affection médicale cliniquement importante ou anomalie biologique pouvant affecter la sécurité du patient ou interférer avec sa participation à l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov