Extrait

Le carcinome des cellules de Merkel est un cancer rare mais très agressif de la peau, dont l’incidence augmente rapidement. Les deux principaux facteurs contribuant au développement des carcinomes à cellules de Merkel sont l’exposition chronique au soleil et l’immunosuppression. Presque la moitié des patients avec un carcinome à cellules de Merkel auront des rechutes ou des métastases dans les deux ans après le diagnostic de ce cancer. Jusqu’à présent il n’y a pas de traitements standardisés notamment chez les patients métastatiques ou inopérables. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’avélumab chez des patients ayant un carcinome des cellules de Merkel. Les patients sont classifiés dans la partie A ou la partie B selon ces critères suivants : Dans la partie A seront inclus les patients ayant un carcinome à cellules de Merkel métastatique avec progression après au moins un traitement de chimiothérapie. Dans la partie B seront inclus les patients ayant un carcinome à cellules de Merkel métastatique qui n’ont pas été traités par une thérapie systémique à l’état métastatique. Tous les patients recevront de l’avélumab par voie intraveineuse toutes les deux semaines jusqu’à échec thérapeutique, détérioration clinique significative, intolérance au traitement ou tout autre critère d’arrêt du traitement ou de sortie de l’étude. Les patients seront suivis jusqu’à 5 ans après la fin du traitement de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non randomisée et multicentrique. Les patients sont classifiés dans la partie A ou la partie B selon ces critères suivants : Dans la partie A sont inclus les patients ayant un carcinome à cellules de Merkel métastatique avec progression après au moins un traitement de chimiothérapie. Dans la partie B sont inclus les patients ayant un carcinome à cellules de Merkel métastatique qui n’ont pas été traités par une thérapie systémique à l’état métastatique. Tous les patients reçoivent de l’avélumab par perfusion IV toutes les deux semaines jusqu’à échec thérapeutique, détérioration clinique significative, toxicité inacceptable ou tout autre critère d’arrêt du traitement ou de sortie de l’étude. Les patients sont suivis jusqu’à 5 ans après la fin du traitement de l’étude.;

Objectif principal

Partie A : évaluer la meilleure réponse globale confirmée selon les critères RECIST 1.1 jusqu’à 3 ans. Partie B : évaluer la réponse durable à 6 mois minimum.;

Objectif secondaire

Évaluer la meilleure réponse globale confirmée selon les critères RECIST 1.1 jusqu’à 5 ans (Partie B). Évaluer la durée de la réponse à 12 semaines (Partie A) et jusqu’à 5 ans (Partie B). Évaluer le temps de survie sans progression à 12 semaines (Partie A) et jusqu’à 5 ans (Partie B). Évaluer la survie globale jusqu’à 3 ans (Partie A) et 5 ans (Partie B). Évaluer le nombre de patients avec des événements indésirables causés par le traitement expérimental selon les critères NCI-CTCAE version 4.0 jusqu’à 90 jours après administration de la dernière dose. Évaluer le nombre de patients avec des anticorps anti-avélumab jusqu’à 3 ans (Partie A) et 5 ans (Partie B). Déterminer la concentration d’avélumab à la fin de la perfusion du premier jour de traitement. Concentration minimale toutes les deux semaines pendant 6 semaines et toutes les 4 semaines pendant les 3 mois suivants. Évaluer le nombre de patients répondeurs au traitement selon RECIST 1.1 déterminé par l’IERC (independent endpoint review committee) à 6 et 12 mois (Partie A) et jusqu’à 5 ans (Partie B).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome des cellules de Merkel confirmé histologiquement.
• Traitement précédent avec au moins une ligne de chimiothérapie pour le carcinome des cellules de Merkel métastatique avec progression de la maladie après la ligne de chimiothérapie la plus récente.
• Pour la partie B, absence de traitement précédent systémique pour le carcinome des cellules de Merkel métastatique. Un traitement précédent par chimiothérapie adjuvante (absence de maladie cliniquement détectable, absence de maladie métastatique) est autorisé si le traitement est terminé au moins 6 mois avant le début de l’étude.
• Maladie mesurable avec au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1 (y comprises des lésions cutanées).
• Biopsie récente ou tissu tumorale archivé.
• Espérance de vie > 12 mois et indice de performance
• Fonction hématologique, hépatique et rénale appropriées.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie auto-immune active ou précédente (sauf le vitiligo) ou des immunodéficiences qui ont besoin d’un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• Autres maladies significatives (p. ex. maladie inflammatoire intestinale) qui peut altérer la tolérance du patient au traitement de l’étude.
• Métastases actives du système nerveux central. Les patients avec un antécédent de métastase du système nerveux central traitée (par chirurgie ou radiothérapie) ne sont pas éligibles au moins qu’ils aient totalement récupéré du traitement et qu’ils ne montrent pas de progression pendant au moins 2 mois et n’ont plus besoin d’une thérapie continue avec des stéroïdes.
• Antécédent de tumeur maligne dans les derniers 5 ans sauf un carcinome cellulaire basal ou squameux de la peau et pour la Partie A un carcinome cervical in situ ou pour la Partie B un carcinome in situ (de la peau, de la vessie, du col de l’utérus, colorectal, du sein ou une néoplasie prostatique intraépithéliale de grade bas ou un cancer de la prostate de Grade 1).
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active) : accident cérébrovasculaire, hémiplégie ou infarctus du myocarde dans les 6 moins avant l’inclusion, angor instable, insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2 ou arythmie cardiaque grave qui a besoin de traitement.
• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé.
• Traitement précédent avec un médicament / anticorps ciblant des protéines corégulatrices de cellules T (checkpoints immunitaires) comme de l’anti-PD-1, de l’anti-PD-L1 ou des anticorps anticytotoxiques CTLA-4. Pour la partie B, l’investigateur doit consulter avec le moniteur médical et considérer autres cibles corégulatrices comme le 4-1BB.
• Traitement concomitant anti-cancéreux (ex. thérapie cytoréductive, radiothérapie (à exception d’un radiothérapie palliative dirigé aux os ou une radiothérapie administrée sur des lésions superficielles non-cibles), immunothérapie ou thérapie par des cytokines sauf pour l’érythropoïétine). La radiothérapie administrée sur des lésions superficielles n’est pas autorisée si ces lésions sont considérées comme cibles pour l’évaluation de l’efficacité ou peuvent influencer l’évaluation de l’efficacité du traitement de l’étude.
• Traitement concomitant systématique avec des stéroïdes ou autres agents immunosuppresseurs ou avec un traitement expérimental dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude. L’administration à court terme de stéroïdes systémiques est autorisée. Les patients qui ont besoin d’un remplacement hormonal avec des corticostéroïdes pour l’insuffisance surrénale sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement pour un remplacement hormonal et à ≤ 10 mg de prednisone / jour. Les patients prenant du bisphosphonate ou du denosumab sont éligibles.
• Traitement avec des vaccins non-oncologiques pour la prévention des maladies infectieuses (ex. vaccin saisonnier contre la grippe, vaccin du virus du papillome humain) dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude. La vaccination pendant l’étude est aussi interdite sauf l’administration des vaccins inactivés (p.ex. vaccin inactivé pour la grippe saisonnière).
• Hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux (grade ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), antécédents d’anaphylaxie ou asthme non-contrôlé.
• Toxicité persistante reliée à une thérapie précédente grade > 1 NCI CTCAE v 4.0. Par contre, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 est acceptable.
• Chirurgie majeure pour n’importe quelle cause sauf une biopsie de diagnostic dans les 4 semaines avant l’inclusion et/ou si le patient n’a pas totalement récupéré de la chirurgie dans les 4 semaines.
• Antécédent de greffe d’un organe, incluant une greffe allogénique de cellules souches.
• Participation à un autre étude clinique interventionnelle dans les derniers 30 jours. La participation aux études observationnelles est autorisée.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Toute condition psychiatrique qui empêche le patient de comprendre le protocole ou de donner son consentement.
• Abus connu des drogues ou d’alcool.
• Incapacité légale ou capacité légale limitée.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr