Extrait

Le lymphome de manteau fait partie des lymphomes non hodgkiniens et représente 6% des lymphomes. L’âge médian au moment du diagnostic est d’environ 65 ans. Cette maladie est souvent agressive, répond mal aux traitements standards de chimiothérapie et a une survie globale de 3 ans en moyenne. L’objectif de cette étude est l’évaluation de l’efficacité de l’immunothérapie obinutuzumab chez des patients présentant un lymphome du manteau traités par la chimiothérapie avec DHAP (dexaméthasone PO, aracytine IV et cisplatine IV). L’étude comprend 4 étapes : induction, greffe autologue, maintenance et maintenance sur demande. Pour le traitement d’induction, les patients recevront une cure d’obinutuzumab-DHAP tous les 21 jours avec un total de 4 cures. Pour chaque cure, les patients recevront une perfusion d’obinutuzumab par voie intraveineuse (IV) le premier jour ainsi que la prémédication standard par DHAP et d’autres doses d’obinutuzumab seul le huitième et le quinzième jour. Les cellules souches seront collectées après la troisième ou quatrième cure d’obinutuzumab-DHAP. Puis les patients seront soumis à une autogreffe avec un conditionnement par GA-BEAM (BCNU IV, étoposide IV, aracytine IV et Melphalan® IV). La greffe autologue est suivie d’une période de traitement de maintenance par obinutuzumab IV de 3 ans. Entre 2 et 3 mois après la greffe autologue, tous les patients en rémission complète, en rémission complète non confirmée, en rémission partielle ou en maladie stable recevront une injection IV d’obinutuzumab tous les 2 mois pendant 3 ans. Après cette période, les patients pourront continuer avec le traitement de maintenance sur demande par obinutuzumab IV lorsque l’évaluation de la maladie résiduelle (MDR) est positive. Dans ce cas, les patients recevront trois injections le premier, huitième et quinzième jour puis une injection chaque mois jusqu’à 1 mois après que la détection de la maladie résiduelle soit négative. Le schéma thérapeutique sera utilisé jusqu’à progression de la maladie, toxicité ou jusqu’à la fin de la période de maintenance sur demande. Les patients seront suivis par un scanner du thorax, de l’abdomen et du pelvis et une Tomographie par Emission de Positons couplée à la tomodensitométrie avec un traceur radiopharmaceutique (FDG-TEP) avant et après la greffe autologue, tous les 6 mois pendant les 3 premières années de maintenance puis tous les ans lors de la maintenance sur demande, et par une biopsie par aspiration de la moelle avant et après la greffe autologue si cliniquement indiquée.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée et multicentrique. L’étude comprend 4 étapes : induction, greffe autologue, maintenance et maintenance sur demande. Pour le traitement d’induction, les patients reçoivent une cure d’obinutuzumab (GA-101) IV -DHAP (dexaméthasone PO, aracytine IV et cisplatine IV) tous les 21 jours avec un total de 4 cures. Pour chaque cure, les patients reçoivent une perfusion d’obinutuzumab à J1 ainsi que la prémédication standard par DHAP et d’autres doses d’obinutuzumab seul à J8 et J15. Les cellules souches sont collectées après la troisième ou quatrième cure d’obinutuzumab-DHAP. Puis les patients sont soumis à une autogreffe avec un conditionnement par GA-BEAM (BCNU IV, étoposide IV, aracytine IV et Melphalan® IV). La greffe autologue est suivie d’une maintenance par obinutuzumab de 3 ans. Entre 2 et 3 mois après la greffe autologue, tous les patients en rémission complète, en rémission complète non confirmée, en rémission partielle ou en maladie stable reçoivent une injection d’obinutuzumab tous les 2 mois pendant 3 ans. Après cette période, les patients peuvent continuer avec une maintenance sur demande par obinutuzumab lorsque l’évaluation de la maladie résiduelle (MDR) est positive. Dans ce cas, les patients reçoivent trois injections à J1, J8 et J15 puis une injection chaque mois jusqu’à 1 mois après ce que la MRD soit négative. Les patients sont surveillés pour détecter des signes de syndrome de lyse tumorale. Les analyses de la MRD sont faites pendant le traitement pour tous les patients dont la MRD était évaluable à l’inclusion. Le schéma thérapeutique est à utiliser jusqu’à progression de la maladie, toxicité ou jusqu’à la fin de la période de maintenance sur demande. Le bilan de suivi comprend un scanner thoraco-abdomino-pelvien et FDG-TEP avant et après la greffe autologue, tous les 6 mois pendant les 3 premières années de maintenance puis tous les ans lors de la maintenance sur demande, et par une biopsie ostéomédullaire ou aspiration avant et après la greffe autologue si cliniquement indiquée.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité de l’obinutuzumab d’un point de vue moléculaire au niveau médullaire après induction chez des patients présentant un lymphome du manteau traités par DHAP.;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité de l’obinutuzumab chez des patients ayant un lymphome du manteau traités par DHAP avant la greffe autologue, après la greffe autologue et tous les 6 mois par la réponse clinique, l’évaluation de la maladie résiduelle (MDR) et le scanner TEP. Évaluer la survie sans progression et la survie globale à la fin de l’étude. Évaluer l’incidence de l’échec de la collection de cellules souches après l’obinutuzumab-DHAP. Évaluer la négativité de la MRD après 3 ans de maintenance et après la maintenance sur demande. Évaluer les résultats de TEP après 3 ans de maintenance. Déterminer la durée de la négativité de la MRD. Évaluer la tolérance de l’obinutuzumab à l’induction puis après la maintenance sur demande. Déterminer les facteurs pronostiques présents à l’inclusion pour la survie sans progression et la survie globale.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans et âge ≤ 65 ans.
• Histologie confirmée de lymphome du manteau. Diagnostic confirmé par l’expression phénotypique du CD5, CD20 et cycline D1 ou en présence de la translocation t (11;14).
• Stade Ann Arbor II-IV nécessitant un traitement.
• Non antérieurement traité pour le lymphome du manteau.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de performance
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• Aspiration de la moelle osseuse réalisée à l’inclusion pour les analyses de la MRD.
• Éligible pour la greffe autologue de cellule souches.
• Patient couvert par un système de sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et pour les femmes jusqu’à 18 mois après la fin du traitement.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie cardiaque sévère (NYHA 3-4).
• Antécédent de maladie chronique hépatique.
• Maladie veino-occlusive hépatique ou syndrome d’obstruction sinusoïdale.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• Les patients atteints d’une tumeur maligne sont exclus sauf s’ils sont en rémission depuis plus de 5 ans avant l’inclusion. Des patients ayant des antécédents de carcinome épidermoïde ou d’un mélanome de la peau ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus sont incluables.
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant l’inclusion.
• Antécédent d’allergie sévère ou de réaction anaphylactique à un anticorps humanisé ou murin. Sensibilité ou allergie connue à un produit murin.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Condition psychiatrique pouvant interférer avec la capacité à comprendre les exigences de l’étude.
• Personne privée de sa liberté sur décision judiciaire ou administrative.
• Personne hospitalisée sans son consentement.
• Personne sous protection légale.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr